膀胱癌患者治疗后随访的目的是尽早发现局部复发和远处转移,如果有适应证且有可能,应及早开始补救治疗。膀胱癌患者的随访方案目前无前瞻性对照研究证据支持,应该根据预后评估和所采取的治疗方式(如TUR-BT、膀胱切除术、尿流改道方式等)来制定。1.非肌层浸润性膀胱癌的随访在非肌层浸润性膀胱癌的随访中,膀胱镜检查目前仍然是金标准,泌尿外科医师应该尽可能地帮助患者克服恐惧心理而接受膀胱镜检查。同时一旦发现异常则应该行病理活检。B超、尿脱落细胞学以及IVU等检查在非肌层浸润性膀胱癌的随访中亦有一定价值,但均不能完全代替膀胱镜检的地位和作用[29-33]。所有的非肌层浸润性膀胱癌患者都应该在术后3个月接受第一次膀胱镜检查,但是如果手术切除不完整、创伤部位有种植或者肿瘤发展迅速则需要适当提前[34]。以后的随访应根据肿瘤的复发与进展的危险程度决定。一旦患者出现复发,则治疗后的随访方案须重新开始。
阴茎癌的随访阴茎癌是一种恶性程度较低的肿瘤,即使已经有淋巴结转移,通过淋巴结清扫也能够达到较高的治愈率。大部分阴茎癌复发于治疗后最初的2年。为了提高患者的生存率,随访至关重要。1随访的意义原发灶局部的复发率会因治疗手段的不同而有很大的变化。阴茎部分或全部切除可以使局部复发率降至0%~7%,而采用保守治疗,复发率可高达50%[1]。尽管如此,如果做出了早期诊断,局部复发并不会降低病因特异性生存率[80,81]。保守治疗的病人存在局部复发和腹股沟淋巴结转移的可能,通过随访,可以早期发现复发并继续给予患者相应的治疗。2随访的方法阴茎及腹股沟淋巴结位于人体表浅位置,阴茎癌的随访必须以视诊和查体为基础。在初诊时可触及肿大腹股沟淋巴结的病人中,相对于病理检查,查体的可信度在47%至86%[82,83];在初诊时无肿大腹股沟淋巴结的病人中,如果随访过程中发现可触及的腹股沟淋巴结则100%意味着转移。CT扫描和胸部X线可作为鉴别是否有盆腔淋巴结转移和远处转移的常用手段,分期在N2以及N2以上的阴茎癌患者,肿瘤的播散主要在这些部位。对于有相关症状的患者,可应用一些诊断性检查(详见表7)。生活质量的评估应包括性活动、淋巴水肿及日常生活等情况。3随访的时机及时间:阴茎癌患者的随访时间和方法取决于原发灶和区域淋巴结的初次治疗情况。(1)肿瘤原发灶如果对原发灶采取保守治疗(病灶局部切除,激光治疗,近距离放射治疗,Mohs手术等),推荐治疗后前2年每2个月随访一次,第3年每3个月随访一次,第4、5年每6个月一次[84]。应使患者非常熟悉肿瘤复发和转移的危险信号,能够进行自我检查。对采用阴茎部分或全部切除的病人,推荐前2年每4个月随访一次,第3年每6个月随访一次,第4、5年每年进行一次随访。对于更长期的随访,尚没有确切的数据提示一个明确的时间。(2)区域淋巴结情况大部分腹股沟淋巴结转移发生于治疗后最初的2年,推荐治疗后前2年每2个月一次行腹股沟检查,第3年每3个月一次,第4、5年每6个月一次[85,54]。不推荐常规行CT扫描和胸部X线检查。此外,一旦发生淋巴结转移,生长将非常迅速,预后与转移的淋巴结数量、大小及是否双侧发生有关[86,37],因此,密切的随访是必要的。如果腹股沟淋巴结清扫术后病理未发现肿瘤细胞,推荐治疗后前2年每4个月检查一次,第3年每6个月一次。其后的随访并不是完全必要的,因为在这种情况下,如果已经给予了规范的治疗,局部复发和远处转移是罕见的,视患者具体情况而定。随访还应对这些病人的生活质量进行了解。如果腹股沟淋巴结清扫术后病理发现了转移淋巴结,推荐治疗后前2年每2个月检查一次,第3年每4个月一次,3年以后建议每6-12个月检查一次。阴茎癌随访表病情程度治疗方法随访时间检查方法第1、2年第3年第4、5年必要检查可选检查肿瘤原发灶保留阴茎治疗每2个月每3个月每6个月查体/自我检查/QOL阴茎部分/全部切除术每4个月每6个月每年查体/自我检查/QOL区域淋巴结无肿大淋巴结每2个月每3个月每6个月查体/自我检查/QOL随访中如发现淋巴结肿大可行细胞学或病理活检LND (pN0)每4个月每6个月视具体情况查体/自我检查/QOLLND (pN+)每2个月每4个月每6-12个月查体/自我检查/QOL/CT/胸部X线骨扫描(有相关症状时)LND(lymphadenectomy)=淋巴结清扫术;QOL(quality of life)=生活质量(包括身体和性两方面);CT=计算机体层扫描;阴茎癌随访指南肿瘤原发灶·保守治疗患者:随访每2月一次至两年,第3年每3个月一次,推荐长程随访每6个月一次。随访方法应当采用身体检查/自我检查。·阴茎部分/全部切除患者:随访每4月一次至两年,第3年随访两次,继而每年1次。区域淋巴结及远处转移·推荐腹股沟检查每2月一次至两年,第3年每3个月一次,第4-5年每6个月一次。·如果采用腹股沟淋巴结清扫术(pN0),推荐治疗后前2年每4个月检查一次,第3年每6个月一次,此后,视具体情况而定。·如果采用腹股沟淋巴结清扫术(pN+),推荐治疗后前2年每2个月检查一次,第3年每4个月一次,3年以后建议每6-12个月检查一次。·骨扫描和其他检查仅被推荐用于有相关症状的患者。
有关睾丸生殖细胞肿瘤病人的随访国内尚无大规模的统计数据,参考欧美相关资料就随访相关因素归纳总结如下。随访的目的:①发现复发的病灶:资料表明50%复发的TGCTs患者仍可治愈,主要取决于复发形式和分期。晚期复发(完全缓解2年后复发)的患者,对化疗耐药性较高,预后差。研究表明,通过监测血清肿瘤标志物以及影像学检查可以较好的监测TGCTs的复发。CT扫描的密度以8~10mm较好,否则易出现假阴性结果。血清肿瘤标志物(AFP和/或HCG)在大约2/3的非精原细胞瘤复发患者以及约1/3的精原细胞瘤复发患者中会升高。LDH是预测肿瘤转移的重要指标,但用于预测复发还有争议。由于一些复发患者的肿瘤标志物并不升高,因此临床体检和影像学的随访亦非常重要。②发现第二原发肿瘤病灶:目前关于对侧睾丸原发肿瘤的监测还缺乏特异性的监测指标。危险因素有:睾丸下降不全、不育症、睾丸萎缩、睾丸微小结石、发病年龄轻等。一般不推荐做对侧睾丸活检,但由于睾丸萎缩是第二原发病灶的主要危险因素,所以建议当睾丸体积小于12ml时可作对侧睾丸活检(化疗前或化疗结束2年后)。③监测化疗或/和放疗的毒副作用:睾丸肿瘤患者放化疗后的远期危险因素主要有心血管疾病、继发肿瘤以及感觉神经障碍等。④监测远期心理健康:由于睾丸肿瘤的治疗可能会对性功能有影响,随访可帮助这些患者重建信心。⑤监测放射反应。随访原则上包括临床体格检查、血清肿瘤标志物和影像学检查,第三项由于各国的情况不同而有所变化。总的原则是有效经济而且对人体的副作用小。胸部CT检查由于价格昂贵、射线高于胸片约400倍,而胸片对25px以上的肺部病灶效果又很可靠,所以胸部随访首先推荐胸片检查。腹部、盆腔随访仍然推荐CT检查。PET-CT虽然对肿块分类的准确性(约为56%)高于CT(约为42%),然而灵敏度较低且费用高,一般不予推荐。随访的时间应和肿瘤复发的最大风险及肿瘤本身的自然特性相一致,检查应该对肿瘤复发有很好的指导性,并且具有较好的阴性和阳性预测值。由于大多数肿瘤在治疗后2年内复发,应密切监测。2年后复发者也有报道,因此对于该类患者也应每年随访。此外治疗的效果和病灶的大小相关,所以对无症状肿瘤患者也应进行详细检查。同时对于化放疗后的并发症也需密切观察。(一)Ⅰ期精原细胞瘤的随访大约75%的精原细胞瘤为Ⅰ期病变,15%~20%患者腹膜后有淋巴结影像表现,5%患者有远处转移。复发率波动于1%~20%,主要取决于根治性睾丸切除术后治疗的选择。睾丸网膜的侵犯、瘤体大于100px、年龄小于30岁以及病理分期T2以上等也是危险因素。资料统计显示,如无危险因素,则复发的危险概率为12%;存在1个因素,复发危险概率为15%;存在2个因素,复发危险概率为30%。2年内复发率为15.2%~19.3%,2年后复发较少,但也有报道6年后复发的。复发的部位依次为腹主动脉旁淋巴结、纵隔、锁骨上淋巴结以及肺。仅有30%的精原细胞瘤患者复发时有肿瘤标志物阳性反应。80%的Ⅰ期精原细胞瘤病人单纯行根治性睾丸切除术后即可达到治愈,而另外20%的患者将从术后辅助治疗中受益。根治性睾丸切除术后的治疗有监测、腹膜后放疗和辅助化疗,放疗和化疗均很敏感,生存率可达99%,每种治疗的费用和副作用各异。大约只有30%的精原细胞瘤患者表现为HCG升高,所以随访时完全依靠血清肿瘤标志物并不可靠。1.Ⅰ期精原细胞瘤放疗后随访统计显示,术后配合辅助放疗的治愈率可达到97%~100%,2~6年的复发率为0.25%~1%。虽然也有晚期复发的报道,但复发最常见于治疗后的18个月内。复发部位主要在横膈上淋巴结、纵隔、肺或骨。少数患者肿瘤会在腹股沟、髂外淋巴结复发。放疗的副作用包括生精能力减弱、胃肠道症状(消化性溃疡)和继发性肿瘤。50%患者可出现中等度的毒性反应。腹主动脉旁淋巴结放疗后2年内应每3个月临床体检及肿瘤标志物监测,第3年每半年复查一次,以后每年一次直至5年随访结束。每年复查盆腔CT一次(如有临床指征,则根据需求检查),第5年结束随访前再复查。胸片复查3年内应每年二次,以后每年一次直至随访结束。2.Ⅰ期精原细胞瘤化疗后随访(表6)Ⅰ期精原细胞瘤术后行辅助化疗的复发率较低,一组长期随访报告表明,复发率约为3%。另一组5年的随访报道显示复发率为6.1%,其中80%的复发发生在腹部,而腹主动脉旁淋巴结放疗的患者则很少有腹部复发。鉴于辅助化疗后,仍有发生腹膜后迟发缓慢生长的畸胎瘤的风险,故仍需行腹部CT检查。因此,推荐化疗后3年内每年复查胸片2次,5年随访结束前再检查。第一年腹部CT检查2次,以后每年检查一次,如有阴囊侵犯或盆腔手术史,需做盆腔CT检查。临床检查和肿瘤标志物检查的时间为化疗后1个月,2年内每3个月复查一次,第3年每6个月复查一次,以后每年一次,直至5年随访结束。也有人认为随访应持续到10年。表6,I期精原细胞瘤放、化疗后患者的随访:1年2年3~4年5~10年体检每4月每4月每6月每年肿瘤标记物每4月每4月每6月每年胸片每6月每6月每年每年腹部盆腔CT每6月每6月每年每年(二)Ⅰ期非精原细胞瘤术后的随访(表7)大量的研究显示根治性睾丸切除术后临床Ⅰ期NSGCT患者的复发率为30%,其中约80%在随访的12个月内复发,有12%的患者在第2年复发,在第3年复发的比例为6%,复发率在第4年和第5年降至1%,偶尔也有在更长时间后复发的报道。35%的患者在复发时血清肿瘤标志物正常,约20%的患者复发的病灶位于腹膜后,10%左右位于纵隔和肺。治疗措施的选择:①密切监测,②保留神经的腹膜后淋巴清扫术,③辅助化疗。随访日程表因选择的治疗措施不同而不同。(1)术后监测患者的随访:如果患者愿意并且服从监测,可以进行长期随访(至少5年)。在密切监测的措施下,30%患者可能复发,复发大多发生在2年内,有报道19%的患者出现胸部复发灶,并且胸片呈阳性改变。因此,胸部CT扫描仅在有必要时检查,推荐进行胸片复查。随访推荐术后2年内尤其是第一年需密切监测。第一年每3个月进行临床体检、瘤标和胸片检查。有研究表明,一年2次CT检查和5次CT检查无明显统计学差异。因此,推荐第一年每6个月做腹部盆腔CT检查。表7,I期非精原细胞瘤监测患者的随访:1年2年3~5年6~10年体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸片每6月每6月必要时必要时腹部盆腔CT第3、12月必要时必要时必要时(2)术后化疗患者的随访:研究显示辅助化疗效果较好,复发率约为3%~4%,大多数发生在2年内,且有发生腹膜后畸胎瘤的报道,因此推荐化疗后2年内做腹部CT检查,2年后在有必要时检查。(3)腹膜后淋巴结清扫术后患者的随访(表8):RPLND后腹膜后复发的患者较少,如果复发,一般发生在胸部、颈部和手术切缘。无淋巴转移的病例,复发率在10%~13%,大多发生在第一年,因此,术后第一年需每3个月复查胸片。此外,RPLND后腹膜后复发率低的前提是精准而完全的腹膜后淋巴结清扫术,推荐术后2内做腹部盆腔CT检查。表8:I期非精原细胞瘤RPLND或化疗后患者的随访:1年2年3~5年6~10年体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸片每6月每6月必要时必要时腹部盆腔CT每年每年必要时必要时(三)Ⅱa/Ⅱb期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访进展(转移)性生殖细胞肿瘤病灶的范围和对治疗的反应与生存率相关。通常情况下N分期越高,则越容易复发,原发肿瘤的体积也影响NSGCT患者治疗的结果。在Ⅱ期NSGCT患者中,不管采取什么治疗方法,若复发能及早发现,仍可以达到97%的存活率。化放疗在大多数病人中能达到较好的疗效。以顺铂为基础的联合化疗及手术可以达到65%~85%的治愈率,主要取决于最初的病灶范围。化疗完全敏感的患者大约为50%~60%,另外20%~30%患者化疗后再经过手术治疗仍可以达到无疾病状态。进展性NSGCT患者治疗失败的原因主要有:大体积病灶对化疗完全不敏感或是化疗后没有清除残余畸胎瘤,另有约8.2%的患者发生了化疗耐药。Ⅱa/Ⅱb期进展性生殖细胞肿瘤化放疗后随访策略:临床检查、肿瘤标志物和胸片的检查时间推荐治疗后3年内每3个月复查一次,以后每半年复查一次,直至5年,以后每年一次。腹部盆腔CT扫描仍推荐每年2次检查。(四)Ⅱc-Ⅲ期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访(表9)患者在化放疗后常有肿瘤残留,通过外科手术很难去除,如果肿块大于75px,PET-CT诊断价值较高。建议每半年作CT检查。表9:进展期生殖细胞瘤患者的随访1年2年3~5年5年以后体检每3月每3月每6月每年肿瘤标记物每3月每3月每6月每年胸片每3月每3月每6月每年腹部盆腔CT*每6月每6月每年每年胸部CT*必要时必要时必要时必要时头颅CT*必要时必要时必要时必要时*为可选择,如果有腹膜后畸胎瘤存在,应每年检查腹部盆腔CT,化疗后肿瘤仍超过75px,应在3个月后复查相应部位CT以检查肿瘤的进展情况。必要时作PET-CT检查。如果胸片提示异常,应做胸部CT检查。如出现头痛等脑部神经症状,应做头颅CT检查
(一)前列腺癌治愈性治疗后的随访前列腺癌的治愈性治疗(curative treatment)指根治性的前列腺切除术和放射治疗,包括外照射或近距离照射治疗,或者这些治疗方法的联合应用。1、治愈性治疗后随访的指标:(1)、血清PSA水平的变化:监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容。1)、根治性前列腺切除术后PSA的监测:成功的根治性前列腺切除术三周后应该不能检测到PSA。PSA持续升高说明体内有产生PSA的组织,也即残留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除术后,连续两次血清PSA水平超过0.2ng/ml提示前列腺癌生化复发[212-214]。因为PSA存在清除期,根治性前列腺切除术后第一次PSA检查应该在术后6周至3个月之间,发现PSA升高时应该再次检查以排除实验室检查的误差,0.2~0.4 ng/ml之间的某个数值可能是最合适的生化复发标准,选择较低的数值可以提高发现临床复发的敏感度,但是较高的数值可以提高特异度。如将连续2次血清PSA水平≥0.4 ng/ml定义为生化复发,这个标准与临床进展的相关性最好。2)、放射治疗后PSA的监测:放疗后腺体仍然存在,PSA水平下降缓慢[215]。放疗后PSA最低值是生化治愈的标志,也是一个重要的预后判断因素。总的来说这个值越低治愈率越高,一般认为在3-5年之内PSA水平最低值达到1ng/m1者的预后较好,放疗后10年生存者中80%的PSA水平低于l ng/ml[216-218]。不论是否同时应用了内分泌治疗,放疗后PSA水平升高超过PSA最低值2 ng/mL或2 ng/mL以上时被认为有生化复发,生化复发的时间就是出现这种情况的时间。与旧的放疗后生化复发标准相比,这个标准对于临床复发的预测具有更高的敏感度和特异度,而且是远隔转移、病因特异性死亡率和总体死亡率的良好预测指标[219-221]。以前的放疗后生化复发标准需要追溯生化复发时间,造成Kaplan-Meier曲线出现早期下降和后期变平的伪象,而且它和临床预后没有密切联系。由于在雄激素分泌恢复后有PSA水平的自然升高,以前的标准会造成在这些病人中假性生化复发的增多,也不能解释放疗病人中常见的PSA反跳现象[9-11]。生化复发只是一个定义,并不意味着需要开始补救性治疗,辅助性或补救性治疗的应用应该根据病人的总体风险因素个体化,需要根据治疗的益处和风险综合判断。研究提示PSA动力学可能是重要的预后判断指标。在根治性前列腺切除术和放射治疗后PSA倍增时间(PSA doubling time,PSADT)短于3个月与前列腺癌特异性死亡率关系密切,对于这样的病人可以考虑进行补救性内分泌治疗[222]。对于内照射的病人,PSA倍增时间短于12个月的病人可能需要积极的补救性治疗[223]。(2)、直肠指检(DRE):DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发,在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时应该怀疑局部复发。在根治性前列腺切除术和根治性放射治疗后不必进行常规DRE,只需规律检测血清PSA判断有无复发。如血清PSA升高需要进一步检查,包括DRE。Gleason评分8~10分的肿瘤有时不分泌PSA,这样的病人应该常规进行DRE,另外,对于不分泌PSA的肿瘤病人也应该进行DRE [224-225]。(3)、经直肠超声和活检:检查的目的是发现局部复发的组织学证据,前列腺活检不作为常规的随访手段。放射治疗后,如果不考虑补救性前列腺切除术和其他治疗方法时不推荐进行前列腺活检。如需活检,应该在放射治疗18个月以后进行[226]。生化复发者前列腺活检阳性率为54%,DRE异常者前列腺活检阳性率为78%[227-229]。根治术后如果PSA大于0.5ng/m1、DRE发现局部结节或经直肠超声检查发现局部低回声病变时建议进行前列腺窝活检[229]。(4)、骨扫描与腹部CT/MRI及PET/CT扫描:生化复发并不意味着局部复发,一些病人可能存在远隔转移,为进一步进行挽救性局部治疗,需要敏感的影像学方法检测局部和远隔病灶。活检阴性不能排除局部复发,阳性活检也不能排除转移,活检的意义仍不能确定[20]。这些检查的目的是发现前列腺癌的转移灶,对于没有症状和无生化复发证据的病人不推荐作为常规的随访手段。MRI和PET/CT扫描在前列腺癌复发病灶的检测中的作用越来越受到重视[230-233]。MRI,尤其是动态增强MRI,在PSA < 2 ng/ml的病人中能够早期发现局部复发病灶,有助于选择前列腺活检的病人并提高敏感度、缩小放疗的范围,提高治疗的耐受性。PET/CT扫描能够发现局部和远隔转移,11C-胆碱PET/CT扫描敏感度最好。有骨骼症状的病人可以进行骨扫描检查,不必考虑血清PSA水平。骨扫描可以用于PSA水平大于20ng/m1、PSADT小于6个月或PSA速率大于0.5ng/m1/月者[234-235]。2.随访方案:(1)、治愈性治疗之后就是随访的开始,第一次随访主要检查与治疗相关的并发症,如有无尿失禁、肠道症状以及性功能状态等。可以根据肿瘤或病人的特点对随访方法做出相应修改,例如与高分化、局限在包膜内或手术标本内的前列腺癌病人相比,对于低分化、局部进展的肿瘤或手术切缘阳性的病人应该随访更加严密。(2)、对于无症状的病人监测:前列腺癌有关的临床表现、血清PSA水平的检测或及DRE为常规随访方法,在治疗后前2年之内随访应该每3个月进行一次,2年后每6个月随访一次,5年后每年随访一次。必要是缩短随访间隔时间。治愈性治疗后随访指南见下表3:表3治愈性治疗后随访治疗后每3个月进行PSA或及DRE检查,2年后每6个月检测,5年后每年进行检测;无特殊症状的病人骨扫描与其它影像学检查不推荐作为常规的随访手段。→如DRE阳性,血清PSA持续升高,行骨盆CT/MRI以及骨扫描;存在骨痛,不论PSA水平如何,应行骨扫描。放疗后如行补救性根治术者应用经直肠超声和活检。(二)前列腺癌内分泌治疗后的随访随访的目的在于根据疾病的不同阶段,明确进一步治疗的作用,以避免造成无用的检查和超额经济负担。另一方面,如果疾病进展,能够给予有效的治疗方案,因此必须明确严格的随访方案。1.内分泌治疗后随访项目 (1)PSA检查:根据治疗前PSA水平和治疗初期3~6个月PSA水平下降情况,判断内分泌治疗的敏感性和反应的持续时间[236]。文献中对治疗前PSA水平的预后判断价值尚有争议,因此不可以用于预测内分泌治疗反应的持续时间[237]。内分泌治疗后3个月和6个月的PSA水平与预后相关。治疗后3个月和6个月的PSA水平越低,可能对治疗反应性持续时间更长。然而患病个体不同,这个标准并没有绝对价值[238]。内分泌治疗的早期阶段,应对患者进行有规律监测。对于无症状患者进行规律的PSA监控可以更早发现生化复发,如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而必须强调PSA水平并非一个可靠的逃逸标记物,不可以单独作为随访检查。约15%~34%的患者发生临床进展,其PSA水平可正常[239]。(2)肌酐、血红蛋白、肝功的监测:在进展肿瘤中监测肌酐是有价值的,因为可以发现上尿路梗阻。血红蛋白、肝功的监测也可以显示疾病进展和内分泌治疗的毒性。后者常导致治疗的中断(如非类固醇类抗雄激素药物的肝毒性)[240]。碱性磷酸酶及其骨特异性同工异构酶可以用于监测M1b期患者。同PSA相比,这些标记物有不受内分泌治疗的直接影响的优点。内分泌治疗可使血清碱性磷酸酶升高,这种情况下骨特异性碱性磷酸酶可能有帮助[241]。(3)骨扫描、超声和胸片:PSA正常的无症状患者不需要行骨扫描[242]。对内分泌治疗过程中出现PSA升高,骨痛等症状者应行骨扫描检查。必要时行B超和胸片检查。(4)血清睾酮水平监测:有文献报道,少数患者应用LHRH类似物不能使血中睾酮降至手术趋势水平。因此,接受药物趋势的患者,有必要进行定期的血液睾酮水平监测。(5)代谢并发症监测:去雄激素治疗可以因为血中睾酮水平的显著降低而引发一系列相应并发症,包括:潮热、性欲减退、勃起功能障碍、男性乳房发育和骨骼矿物质密度丢失。除此之外,血中睾酮水平降低还可以引起胰岛素抵抗、动脉僵硬(Arterial stiffness)、糖尿病和代谢综合症等发生率升高。因此,建议对既往有心血管病史的年龄大于65岁的患者接受去雄激素治疗前请心血管内科医生给予评估;所有患者都应该在接受去雄激素治疗开始、治疗后每三个月进行糖尿病筛查,可疑患者应进行糖耐量试验,必要时请内分泌科医师会诊;对所有接受去雄激素治疗的患者都应该进行生活及行为方式指导,比如:饮食、锻炼、戒烟等。2.随访时机推荐在内分泌治疗开始后每第3个月和第六个月进行初步随访评估。对于M0期患者中治疗反应良好者,如症状改善,心理状况良好,治疗依从性好,PSA水平小于4ng/ml,可每6个月随访一次。对于M1期患者中治疗反应良好者,如症状改善,心理状况良好,治疗依从性好,PSA水平小于4ng/ml,可每3~6个月随访一次。疾病进展时,随访间期应缩短,因为此时停止抗雄激素治疗对患者有益。对于内分泌治疗抵抗的患者,发生疾病进展、按标准治疗无反应,可行个体化随访方案。表4内分泌治疗随访指南:前列腺癌内分泌治疗随访指南治疗后每3个月进行PSA检测,抗雄激素治疗应注意肝功能情况,治疗开始后前3个月应每月检查肝功能,以后每3~6个月检查一次。病情稳定者不推荐行常规影像学检查。→血清PSA持续升高,或者出现骨痛,需要行骨扫描。疾病进展时随访间期应更短。
随诊的主要目的是检查是否有复发、转移和新生肿瘤。尚不能确定经济、合理的随诊内容和随诊时限,主管医师可结合当地医疗条件、患者病情等参考以下内容进行。第一次随诊可在术后4~6周进行,主要评估肾脏功能、失血后的恢复状况以及有无手术并发症。对行NSS的患者术后4~6周行肾CT扫描,了解肾脏形态变化,为今后的复查做对比之用。常规随诊内容包括:①病史询问;②体格检查;③血常规和血生化检查:肝、肾功能以及术前检查异常的血生化指标,如术前血碱性磷酸酶异常,通常需要进一步复查,因为复发或持续的碱性磷酸酶异常通常提示有远处转移或有肿瘤残留。如果有碱性磷酸酶异常升高或(和)有骨转移症状如骨痛,需要进行骨扫描检查。碱性磷酸酶升高也可能是肝转移或副瘤综合征的表现;④胸部X线片(正、侧位)。如经济条件许可,最好行胸部CT扫描检查;⑤腹部超声波检查。腹部超声波检查发现异常的患者、NSS以及T3~T4期肾癌手术后患者需行腹部CT扫描检查,可每6个月1次,连续2年,以后视具体情况而定。各期肾癌随访时限:①T1~T2:每3~6个月随访一次连续3年,以后每年随访一次;②T3~T4:每3个月随访一次连续2年,第3年每6个月随访一次,以后每年随访一次;③VHL综合征治疗后:应每6个月进行腹部和头部CT扫描1次。每年进行一次中枢神经系统的MRI检查,尿儿茶酚胺测定,眼科和听力检查。2010年NCCN《肾癌临床实践指南》肾癌专家组建议采用该系统判定局限性或局部进展性肾癌术后复发或转移的危险程度,并依据危险程度的高低决定患者随访的时间间隔以及随访检查的项目。采用该方案有利于对患者选择性地进行影像学检查,避免过度的医疗行为或忽视随诊检查,对低危患者延长随诊检查时间间隔及减少检查项目,对高危患者则需进行重点监测。对于低危组患者,术后5年内每年进行1次胸部CT扫描,并在术后24个月和48个月时进行腹部CT检查。而对于区域淋巴结转移的患者,术后3、6、12、18、24和36个月时需进行胸部和腹部CT检查,随后每年均需进行。
前 言 男性不育是一门有着自身特点的多学科交叉的学科,它主要研究夫妇中因男方因素为主导致的不育不孕。1、不育定义(WHO):不育是指性功能正常、未采取避孕措施一年以上而不能使女方怀孕者。2、流行病学和病因学 大约25%的夫妇结婚后1年不能怀孕,这其中有15%会寻求治疗,有不到5%的患者只能不情愿地接受不能生育的结局。不育会影响到男女双方,在不育原因中男方因素约占50%。如果只有单一的因素,生育力强的一方可以弥补生育力弱的一方,但是在大多数情况下,夫妇双方都有问题。如果夫妇双方都存在生育力下降,通常就会导致不能生育。 引起男性生育力下降的原因有:先天性和获得性泌尿生殖道畸形,生殖道感染,阴囊温度升高(精索静脉曲张),内分泌紊乱,基因缺陷和免疫因素等。但是高达60-75%的患者找不到原因(特发性男性不育),这些患者无相关病史,体检及内分泌检查均正常,精液分析显示有少精、弱精和畸形精子症。通常,这些异常会同时出现,被称为少弱畸形精子症(OAT)。表1总结了男性不育的主要病因。 表1 7057例男性不育患者病因统计 性功能障碍 1.7% 泌尿生殖道感染 6.6% 先天性畸形 2.1% 获得性疾病 2.6% 精索静脉曲张 12.3% 内分泌紊乱 0.6% 免疫性因素 3.1% 其他异常 3.0% 特发性精液异常(OAT综合征)或不明原因 75.1% 不明原因的男性不育可能由多种因素造成,如长期应激、环境因素引起内分泌紊乱、活性氧元素和基因缺陷。3、预后因素 影响不育的主要预后因素有:不育的持续时间;是原发还是继发不育;精液分析的结果;女方的年龄和生育能力。 当未采取避孕措施而不能生育的时间超过4年,则每月的怀孕率仅约1.5%。当前,许多西方国家的妇女都是直到完成她们的学业开始工作后才考虑生育,可是,女性在35岁时的生育力仅约25岁时的50%,在38岁时下降到25%,而超过40岁时可能进一步下降到5%以下。在辅助生殖中,女性的年龄是影响成功率的最为主要的因素。4、推荐方案 在对不育分类时,夫妇双方应同时检查; 了解不育的持续时间、以往的生育史和女方的年龄对准确评估不育夫妇是很重要的; 在对男性不育诊治时,必须考虑到女方的生育力,因为它可能会决定最终的结果; 泌尿男科专家应该对所有的不育男性患者做泌尿生殖系畸形的检查,明确引起精液质量下降的原因,在开始恰当的治疗前(药物、手术或辅助生殖技术)必须先做出诊断。检 查1、精液分析 当精液分析提示有异常时(表2),详细的男科检查是必要的。因为精液分析结果仍然是做出适当治疗的前提,尤其是需要完整的标准化的实验室检查。为此,世界卫生组织(WHO)出版了人类精液和精子-宫颈粘液相互作用实验手册(第四版)。 表2 正常精液标准(WHO 1999年制定) 体积 ≥2.0ml PH 7.0-8.0 精子密度 ≥20×106/ml 精子总数 ≥40×106/一次射精 活力 射精60分钟后,A级(快速前向运动精子)≥25%A+B(前向运动精子)≥50% 精子形态 严格标准下正常形态的精子≥14%# 精子活率 ≥50%的精子存活 白细胞 <1×106/ml 免疫珠实验(IBT) <50%精子有凝集 混合抗球蛋白反应(MAR) <50%精子有凝集 #根据Kruger和menkfeld标准。2、精液分析的频率 如果根据WHO标准精液分析是正常的,那么一次就已经足够。若精液分析有两次不正常,则需要作进一步的男科检查。 将少精(<20×106/ml)、弱精(<50%的精子存活)和畸形精子症(严格标准下正常形态的精子<14%)区别开来是十分重要的。但相当多的情况是这三种状态都存在,称为少弱畸形精子综合征(OAT)。在一些极度的OAT综合征(<100万精子/ml),如无精子症患者,很可能患有生殖道梗阻和基因缺陷。3、进一步的精子检测 本指南不去讨论计算机辅助精液分析(CASA)、顶体反应试验、去透明带仓鼠卵穿透试验和精子透明带结合试验方法。但在诊断需要应用某一特定的标准化试验时,必须客观地评价它。4、推荐方案 若精液分析至少有两次不正常,则需要作进一步的男科检查。 对男科地位的评价必须考虑到WHO制定的有关男性不育的标准化检查、诊断和治疗的建议,这样做是符合履行生殖医学多学科领域循证医学原则的。 精液分析必须遵照WHO人类精液和精子-宫颈粘液相互作用实验手册(第四版)进行。 男性不育的基因诊断1、染色体异常 从11个出版物的资料库统计男性不育患者9766人,染色体异常的发病率为5.8%[1],其中性染色体异常4.2%,常染色体异常1.5%。与之相比较的是三个系列94465个新生男婴的染色体异常为0.38%,其中性染色体异常131人(0.14%),常染色体异常232(0.25%),在严重生精障碍的患者异常率可能增加[1,3]。这些精子参数很差的患者通过ICSI技术有可能获得做父亲的权利,这些患者ICSI治疗前应常规做核型检测。2、性染色体异常(克氏征和变异,如46XY,47XXY,47XXY嵌合体) 克氏征是性染色体最常见的异常,新生儿的发病率为0.07%(66/9766)。成人克氏征患者有坚硬的小睾丸,里面生精细胞全部缺乏。临床表现从正常男性外表到男性性腺激素不足:毛发稀少、女性毛发分布,由于骨骺闭合延迟而至手臂和下肢变长。 在克氏征中雷氏细胞常常受损,睾酮水平可以正常或降低,E2水平正常或者升高,FSH升高,奇怪的是虽然T水平较低而性欲常正常,但随着年龄增加需补充雄激素。 在克氏征嵌合体(46XY/47XXY)患者中有生精细胞存在和成熟精子产生,胚胎种植前FISH分析能证实有正常的胚胎。24XY精子在克氏征嵌合体患者中占0.9-2.1%,在克氏征患者中占1.36-25%,这显示有些47XXY细胞能进行减数分裂产生正常的精子。目前尚不清楚单倍体精子产生的机理,在一定情况下,有些47XXY男性生殖细胞能产生单倍体精子。 克氏征患者产生47XXY精子的概率增加,ICSI周期时应作PGD检查,如无条件,应行羊水检查核型。47XXY核型胚胎不应种植。 克氏征患者具有雄激素缺乏的风险,随着年龄的增大,需激素替代疗法。对那些进行睾丸活检取精术的克氏征应作长期的激素检测随访。3、常染色体异常 当人们知道存在常染色体异常时仍然再三地寻求包括IVF/ICSI在内的生育治疗方法,对这些患者遗传学咨询是非常必要的。 当男性伴侣有常染色体异常时,应对这对夫妇进行遗传学指导,夫妇的愿望和将来孩子的情况常常是有冲突的,可能导致伦理抑制治疗。一般来说,最好的处理是接受患者的治疗并辅以遗传学咨询,提供他们有关遗传风险知识。4、遗传缺陷1)X连锁遗传疾病和男性不育男性有一条X染色体,X连锁的隐性异常在男性中成为显形异常,并传递给女儿而不是儿子。2)Kallmann综合征Kallmann综合征是不育症中最常见的X连锁遗传疾病,最多的形式为由XP22.3上的KALIG-1基因突变所致的X连锁的隐性遗传。少见的形式包括常染色体优势。 Kallmann综合征患者具有低促性腺激素性腺功能低下体征,还有其他临床体征,包括嗅觉丧失、脸部不对称、味觉灵敏、色盲、耳聋、睾丸下降不全(隐睾)和肾脏畸形。 值得注意的是有些Kallmann综合征患者只有低促性腺激素性腺功能低下体征而没有其他临床表现,这些患者可成功地运用激素替代疗法治疗不育症。3)雄激素不敏感:Renifenstein综合征雄激素不敏感症首发于不育症较为少见,这是一种X连锁隐性遗传疾病,由于Xq11-12的雄激素受体基因缺乏所致,临床表现多样化,从完全女性化睾丸到正常表型的不育男性,尽管后者很少见。 在那些高雄激素、低精子数量的患者中寻找导致雄激素缺乏的结构基因,用基础配对分析技术没有发现异常。现在有几种新的雄激素受体突变正引起关注。所有的这些患者有明显的生殖器畸形,如尿道下裂。雄激素不敏感的不育男性常伴生殖器畸形.4)他X疾病 一个个例报道:睾丸活检证实为生精阻滞的无精子症患者的外周血和皮肤纤维细胞中发现Xp假常染色体区域间隙性缺失,其他染色体检查均正常,包括Yq区域。另有一个个例报道两个无精子症男人伴有X假性缺失。5)与男性不育无关的X连锁遗传疾病 有少数X连锁遗传疾病与男性不育无关,属隐性遗传,出现在男孩中,但跳跃几代遗传,因此家族史很重要。这些疾病包括: 视网膜黑色素瘤:人群发病率1/3000,可以隐性或显形,造成视力损害。 Hromie肉芽肿疾病:造成严重细菌和真菌感染 Menkes`综合症:X连锁隐性遗传病,干扰铜代谢与进展性神经症状有关6)Y基因和男性不育 大量的有关Y微缺失的文献已报道,认为微缺失可能发生在已育人群中,但更多的发生中不育人群中。微缺失在Y染色体的三大区域(AZFa-b-c)发现,一些被报道的基因有RBM,DAZ,DEFRY,DBY,XXX等,报道最多的为AZFc区域的微缺失,位于DAZ基因中。但DAZ基因的缺失与是否存在生精功能障碍没有紧密联系。7)Y微缺失的临床含义 没有人报道携带Y微缺失的男人有畸形存在,更多的报道为异常的生精功能。因为只有一条Y染色体,所以推断Y微缺失将传递给男孩。在正常人群中的较少见的可能原因是这些精子参数差的患者如果不通过ICSI技术成为孩子父亲的可能性较少。只有8个这类个例报道,目前尚需要更多的资料证实,携带Y微缺失的低精子参数的父亲通过ICSI技术出生的男孩的精子参数同样较差,这些男孩需长期随访。8)Y微缺失检测 目前Y微缺失检测使用广泛,由于缺乏标准化的实验方法,对报道的结果较难作直接比较。一些中心研发出一种扫描方,因组织学和DAZ缺失没有直接联系,用特殊探针检测为时尚早,目前还没有发现微缺失的男性有特定的缺陷部分。比较来自欧洲28个不同实验室的报告显示用多数量的引物不能提高结果的准确性,建议标准化的出台。 Y微缺失检测在接受ICSI治疗的梗阻性无精子症患者中没有必要,因为患者的生精功能正常。对那些生精功能损伤严重的患者在接受ICSI治疗前检测Y微缺失很有必要。但这些男人和孩子生精功能损伤的可能性比外表畸形的可能更大,因而要适当考虑目前这些试验方法的费用和局限性并与这些夫妇进行商讨。不论那种可能,这些试验应予鼓励试用,实验室应参与质控计划。 如果一个携带Y微缺失的男性和其配偶想作ICSI治疗,应被告知Y微缺失将传递给他的儿子而不是女儿,同时他们应当知道目前尚不清楚遗传Y微缺失的儿子在生育方面的影响程度,尽管有些证据认为儿子Y染色体缺失的大小可能比其父亲更大。这些夫妇还应当知道目前没有关于Y微缺失导致健康方面的资料。9)常染色体引起的除不育外的严重表现型异常 有很多遗传学紊乱引起的除不育外的严重或一般性表现型异常(见表5)。这些病人从儿童期就被医生诊断, 表5:与不育和其他表型改变有关的一些少见遗传病 疾 病 表 型遗传基础Prader-Willi综合症 肥胖、精神障碍15q12缺失,父系染色体遗传Bardet-Biedle综合症肥胖、精神障碍常染色体隐性遗传q21 视网膜多趾畸形小脑运动失调和低促 类无睾症、步态常染色体隐性遗传性腺激素性腺功能低下 说话失常NOOnan`S综合症短小、蹼颈、隐睾 常染色体显性遗传 心肺异常Myotonic综合症 肌肉消耗、白内障 常染色体显性遗传19q13.3 睾丸发育不良显性多发性肾囊肿 肾囊肿常染色体显性遗传附睾囊肿所致梗阻16p13.3和4q5a还原酶缺乏 会阴或阴囊尿道下裂常染色体隐性遗传 阴道窝,女性不成熟表型5、纤维囊性基因突变和男性不育 纤维囊性病是一种致死性、常染色体隐性遗传、高加索人种最常见的遗传病,CFTR基因突变携带率4%,基因位于7号染色体的短臂上,它编码的膜蛋白的功能是离子通道,影响射精管、精囊、输精管和远端2/3附睾的形成。 根据爱丁堡临床资料显示携带CFTR基因突变的先天性双侧输精管缺如(CBAVD)在梗阻性无精子症中占2%,其发病率因国家而不同。在临床上输精管缺如容易漏诊,所有无精子症患者应仔细检查以排除CBAVD,特别在精液量小于1.5ml,PH低于7.0的患者。 最近几年将近有800个CFTR基因点突变被报道,至少有17个系列CBAVD的不同突变。一般来说,检测的突变点越多,检测到的突变率越高,所以最近几年的检测到的突变率(70-81%)[28,30-32]高于以前的报道(40%),对报道的449例个CBAVD患者作回顾性分析,F508点突变244例,R117H突变54例,W1282X突变37例,在1-9例患者中检测到其它63个点突变,但没有在所有的患者中检测所有的突变点[33]。目前看来如果检测更多的突变点,几乎100%的CBAVD患者都可能检测到突变点。现在,在一些很低发病率的特殊人群中检测所有已知的点突变是不现实的。在一些特殊的国家常检测最常见的20-30个突变点。 点突变可能发生在CFTR基因的双拷贝,但大部分CBAVD患者的点突变只是单拷贝,按理说杂合子患者的第二个突变是不可知的,但它们却另有令人感兴趣的结构。累计63%的杂合子患者在CFTR基因非编码区探测到5T等位基因DNA变异体。 了解所有的CBAVD基因尚需更多的工作,杂合型CBAVD有轻度的临床表现,如胸部感染史,对CBAVD患者通过ICSI治疗出生的婴儿进行随访是很重要的,不管是纯合子和杂合子的患者。 当一个男性患有CBAVD时,应对其和配偶进行CFTR基因点突变检测,如果女方是携带者,夫妇对是否要接受夫精ICSI治疗应认真考虑,如男方是杂合型,孩子CFTR基因点突变的概率约25%,如男方是纯合型,孩子CFTR基因点突变的概率约50%。如果女方检测阴性,其携带未知基因突变的概率约0.4%,与杂合型男方出生的孩子患CBAVD的概率为1/410。6、输精管的单侧或双侧缺如、异常与肾脏畸形 双侧输精管缺如通常伴一侧肾脏缺如,可能有不同的基因突变。单侧输精管缺如的男性一般能生育,通常在行输精管切除术时发现。然而,单侧输精管缺如的患者,纤维囊性突变可能是像CBAVD一样基因疾病的基础。另外,研究发现,双侧输精管缺如、肾脏畸形的患者并无CFTR基因异常。 对于一侧输精管和/或精囊缺如而肾脏正常或双侧缺如或双侧畸形的患者,应该纤维囊性突变检查,若结果是阴性且肾脏解剖没有被显现,则需要做腹部B超检查,结果可能是一侧输精管缺如加上同侧肾脏缺如,也可能是双侧血管畸形加上肾脏畸形,如肾脏异位在盆腔。7、目前尚不清楚的基因异常 ICSI使得以前精子生成严重受损、生育无望的患者得以生子,这也使得人们开始担心以前不会发生的畸形胎儿的出生。因为正常受精过程有女方生殖道和卵子表面对精子的选择使得有缺陷的精子淘汰,而ICSI技术则没有这些选择。从各个生殖中心的统计资料显示,通过ICSI怀孕的婴儿出生缺陷率并不比正常怀孕的要高。然而,ICSI的指征正不断扩大到应用不成熟精子,因此,还必须持续监测出生婴儿的畸形率。8、遗传咨询与ICSI 在开始前必须向不育夫妇告知ICSI出生婴儿的风险,以帮助他们选择是否决定使用ICSI技术。 可是,在夫妇双方都有基因缺陷的情况下(如纤维囊性突变),出生婴儿可能有高达50%的几率发生纤维囊性病,从而导致早逝。因此许多医师从考虑到婴儿的利益以及整个社会的负担而认为这种情况下不宜做ICSI。如果不能达成一致的共识时,将来婴儿的利益应高于不育夫妇的利益。另外,不育夫妇可以考虑进行移植前诊断,从而只移植正常的胚胎。9、结论 不育症的遗传学新认识以及ICSI的应用都需要临床医师和普通公众对遗传学更好的了解。随着诊断技术的完善,越来越多的基因缺陷被认识,对已知疾病的诊断越来越容易和便宜,对于某些疾病甚至有可能应用基因治疗。10、推荐方案 ――对于精子生成受到损害而准备做IVF/ICSI的患者都应该进行染色体核型分析。 ――对于精子生成严重受损的患者,在做ICSI前做Yq微缺失检查是有必要的。但是,考虑到这些患者以及他们的男性后代除了精子生成受损外,并无其它异常,另外考虑到花费和目前检测技术的局限性,和不育夫妇协商决定是合理的。 ――可能的情况下,Yq微缺失检查是有必要的,实验室应注意质控。 ――如果男方有输精管结构异常时(CBAVD,一侧输精管缺如),检测男女双方是否有纤维囊性突变是必要的。 ――如果检查发现有遗传异常和遗传性疾病时,对不育夫妇做遗传咨询是必需的。原发性生精功能衰竭1、定义 原发性生精功能衰竭是指各种下丘脑垂体疾病所致的生精功能改变,不同病因所致的原发性生精功能衰竭的程度类型不同,临床上统称非梗阻性无精子症。 无精子症的发病率在一般人群中约占2%,在男性不育中高达10-20%,睾丸组织学显示从小管损伤到生精功能低下各种不同程度的生精功能改变。甚至在唯支持细胞综合症(SCOS)病例中发现曲细精管内可能存在不同程度的生精功能。 按严格的程序来说,血FSH的水平升高与睾丸体积和(或)质地的下降基本相一致。单精子卵胞浆内注射(ICSI)时代以前,血FSH升高是严重生精功能衰竭的标志,不需要进一步作其他诊断方法的评估。而现在认为ICSI能用于治疗一些非梗阻性无精子症病例,但这些病例的20%患者可能与染色体异常或Yq染色体遗传转化相关。2、病因 原发性睾丸功能衰竭的病因见表3: 表3:原发性睾丸功能衰竭的病因无睾症先天性因素(睾丸发育不良)后天性因素(外伤、肿瘤、睾丸扭转、外科手术)睾丸下降不良克氏征其他染色体异常生殖细胞发育不良完全性或局部生殖细胞发育不良(唯支持细胞综合症)、先天性或后天性:睾丸下降不良射线细胞毒药物生精阻滞炎症后(睾丸炎)外源性因素(药物、毒素、射线和热)系统性疾病(肝硬化、肾衰竭)睾丸肿瘤精索静脉曲张引起睾丸血供损伤的外科手术特发性3、睾丸形态学 生精功能最严重的病理改变是严重玻璃化,即曲细精管内没有细胞存在;较为严重的是生精细胞完全萎缩、SCOS或delcastillo综合征,这些曲细精管的直径通常变小。 另一种较为严重的是精母细胞水平的完全性生精成熟阻滞,特征是雷氏细胞和支持细胞、精原细胞和精母细胞均正常,但缺乏精子细胞和精子。成熟阻滞在精原细胞和圆头精子细胞水平较少见,后者阻滞特点为成熟和正在变长的精子细胞缺乏。较轻的生精功能改变有生精功能低下(部分生精细胞减少)、部分生精成熟阻滞、局灶性SCOS和混合型。 以组织学为根据,非梗阻性无精子症的发病率约占无精子症的40-60%。睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分法,见图4。 图4:睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分表 评分 组织学标准 10 精功能正常 9 生精功能轻度改变后期精子细胞较多,排列紊乱 8 每小管小于5条精子,后期精子细胞较少 7 无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较多 6 无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较少 5 无精子和精子细胞,精母细胞较多 4 无精子和精子细胞,精母细胞较少 3 只有精原细胞 2 无生精细胞,只有支持细胞 1 生精上皮4、病史和体征 病史和体征与生精功能衰竭有关: 隐睾症 睾丸扭转 泌尿生殖道感染 睾丸外伤 暴露于毒性环境 损伤性腺功能的药物 暴露于射线和化学毒性 睾丸癌 睾丸缺如 第二性征异常 男性乳房发育 异常睾丸体积和(或)质地 精索静脉曲张5、检查 常规检查主要包括精液检查和性激素测定,特殊检查视具体情况而定:1)精液检查 非梗阻性无精子症患者的精液量一般正常,多次离心后未找到精子才能下结论。离心后(600g,10M)将所有精液小滴置高倍显微镜(600倍)下仔细查找,上清液则再次离心(8000g,10M)镜下检测。所有标本都染色后再镜下检查。2)性激素测定 一般来说,血FSH水平与精原细胞的数量紧密相关,当这些细胞缺乏或明显减少时,血FSH常常会升高。当精原细胞数量正常,但出现精母细胞或精子细胞完全性生精阻滞时,血FSH一般在正常范围。就个体而言,血FSH不能准确预测生精功能状态。初步资料显示低抑制素B与生精损伤相关性明显,但目前尚不建议将抑制素B作为常规检测项目。3)梗阻非梗阻混合型无精子症 有些梗阻型无精子症患者可能合并生精障碍或血FSH升高,对那些血FSH升高、一侧睾丸体积缩小和(或)质地变软但怀疑有梗阻性因素存在的患者行睾丸活检是明智的选择。4)唯支持细胞综合症(SCOS) SCOS患者血FSH正常或升高。这些患者一般无精子、精液量正常、血FSH升高、T和LH正常、PRL正常、第二性征正常,但双侧睾丸体积缩小。血T、LH一般只在具有性腺功能低下临床征象患者中检测。5)睾丸活检 在没有明确依据可区分梗阻性和非梗阻性无精子症时(FSH和睾丸体积正常),应行睾丸活检。 对那些临床上高度怀疑非梗阻性无精子症而要求ICSI治疗的患者,睾丸活检同时可作治疗性取精术。生精功能可能为局灶性,在一条或更多的曲细精管中存在有生精功能,而另一些小管则没有,大约有50-60%的非梗阻性无精子症的曲细精管内存在精子可用于ICSI治疗。 大多学者认为活检时取多点不同位置的标本能反应不同部位的生精情况,也有些作者支持一个部位的标本能说明整个睾丸的生精类型的观点,很多作者发现诊断性睾丸活检病理与TESE获取精子作ICSI的相关性很高。6、睾丸活检技术 睾丸活检是一个只需局麻的门诊小手术,下面介绍几种手术方法:1)开放活检术切口选在任一侧睾丸的中线,切开皮肤和被膜,暴露白膜,用刀锋将白膜切开,轻轻挤压睾丸后用小直剪切下组织,标本放入Bouin氏液中而不能使用福而马林。在这个手术中,附睾较活动可仔细评估其形态特征,以排除机械原因。就目前的资料尚不能判断微创手术是否有更好结果。标准的睾丸活检方法应同时作涂片细胞血检查。2)经皮睾丸活检术有些作者喜欢用经皮睾丸活检作为诊断手段,因该方法比睾丸开放活检要简单方便。但这种方法获取的标本可能因太少而不够做组织学检查,同时还可能出现标本赝品、血肿和附睾的无意识损伤。3)睾丸细针抽吸术有些作者提倡在诊断性活检中使用睾丸细针抽吸术,而另一些作者认为该技术不象开放活检那样得到有效的病理诊断。任何一种手术方法都应提供足够精子冷冻保存以备ICSI使用,如果这些精子尚活动,ICSI后的受精率或种植率将更高。7、治疗 TESE和ICSI于1993年开始使用于梗阻性无精症患者,不久发现该技术也能用于非梗阻性无精子症患者,如果在活检中找到精子,这些冷冻或新鲜的精子结合ICSI技术可治疗这些不育夫妇。 这些患者应作核型和Y微缺失检测,如有异常,应予适当的咨询。616个TESE周期,373个用于ICSI周期(60.5%),平均受精率52.5%(38.6-69%),平均怀孕率29.2%(11.3-31%)。TESE成功的预测 病因、年龄、血FSH、睾丸体积和病理组织类型均不可能预测是否有精子存在。8、TESE技术 开放活检和细针抽吸是从睾丸获取精子的两种主要手术方法,细针抽吸术能获取更大范围不同部位的组织,而开放活检则能获取更多的组织和精子。1)概述TESE总是在两侧睾丸同时进行,在每侧睾丸的不同位置作2-3个白膜小切口,轻轻挤压后将组织切下,放入2毫升培养液的皿中送IVF试验室。细针抽吸的装置是21G的蝶形穿刺针连接一个20毫升的注射器(负压吸引)。用食指和拇指固定睾丸,将蝶形穿刺针直接刺入睾丸的不同位置,从睾丸拔针前用文氏钳夹住蝶形穿刺针的微管,注入内装培养液的四孔培养皿的一孔中。每次穿刺都用新的蝶形穿刺针。2)TESE后的生理结局在非梗阻性无精子症中,多次睾丸穿刺可造成局部炎症、血肿及睾丸血供的损伤。在小睾丸中,是否存在间隙性血睾酮水平下降尚有争议。长期的结局目前尚不清楚。9、冷冻睾丸精子行ICSI 冷冻睾丸精子能成功行ICSI,大部分研究显示ICSI用冷冻精子与新鲜精子的结果无明显差别。冷冻后精子存活率似乎与病因、年龄和血FSH浓度无关。10、克氏征患者的TESE和ICSI Palermo在6个非嵌合体克氏征患者行7次TESE,其中4次找到精子,受精率达68%,5个核型正常的孩子出生。还有其他类似报告。11、用睾丸精子细胞行ICSI 先前的研究显示用显微方法将圆形精子细胞核注射兔子或老鼠的卵子有正常受精和健康的后代诞生,Edwards首先提出用精子细胞作胞浆内注射治疗非梗阻性无精子症。报告显示用圆头精子细胞核注射胞浆后的受精率和怀孕率尚可接受。精液或睾丸活检中精子的完全缺失其临床结果很差。12、结论1)生精功能损伤一般伴有血FSH水平的升高,但血FSH水平的升高的患者可能存在正常的生精功能。2)睾丸活检是睾丸组织病理定型和获取精子的最好方法。当精子获得时,应予冷冻保存以备ICSI周期使用。3)在睾丸的不同位置取2-3组织标本能更好反应局灶性的生精功能,睾丸开放活检能获取更多的睾丸组织,而细针抽吸更容易在睾丸的不同部位获取组织。4)非梗阻性无精子症的精子获取率达60%,但给这些患者以合适的遗传学咨询非常重要。在嵌合体或非嵌合体克氏征患者行ICSI时应作胚胎种植前遗传学诊断(PGD)。5)在那些睾丸活检发现有精子的非梗阻性无精子症患者,用新鲜或冷冻睾丸精子作ICSI治疗是其唯一的治疗选择。6)受精率和怀孕率可达30-50%。用精子细胞行ICSI的结局令人失望,该技术尚在实验阶段。13、推荐方案(1)诊断性睾丸活检只在睾丸体积正常、血FSH正常的无精子症患者中进行。(2)在非梗阻性无精子症患者中,TESE获取的精子冷冻后可用于ICSI治疗。梗阻性无精子症1、定义:由于双侧精路梗阻导致精液或射精后的尿液中未见精子或生精细胞.2、分类1)睾丸内梗阻: 占梗阻性无精子症的15%,后天性因素多于先天性因素(引起睾丸网和睾丸输出管间的功能障碍),后天性因素如炎症性和外伤性梗阻,常伴有附睾和输精管的梗阻2)附睾梗阻: 附睾梗阻是梗阻性无精子症的最常见原因,在FSH低于正常值高限的2倍的无精子症中占30-67%。 先天性附睾梗阻常伴有先天性双侧输精管缺如(CBAVD),这些病例中82%至少有1个纤维囊性病基因点突变,这种病常伴有附睾远端部分缺如和精囊发育不良。另一些先天性原因很罕见(附睾收集管和睾丸输出管连接障碍,附睾部分发育不良或不发育) 先天性附睾梗阻还包括YOUNG氏综合征,梗阻的原因主要是近端的附睾管腔内纤维化所至。 获得性附睾梗阻主要来自急性附睾炎(淋菌)和亚临床型附睾炎(如衣原体)。急慢的外伤也可导致附睾损伤。 也可缘自外科手术梗阻,如附睾囊肿切除,附睾远端的手术操作。3)输精管梗阻 输精管梗阻最常见的原因是因节育而行输精管结扎术,约2-6%的患者要求输精管复通吻合术,输精管吻合术中发现5-10%因附睾管破裂导致附睾梗阻,常需行附睾输精管吻合术。输精管梗阻也可发生于疝气修补术后。 CBAVD是最常见的先天性输精管因素,常为纤维囊性病的并发症。单侧输精管不发育或部分缺如常伴对侧精路异常者80%、肾发育不良20%。输精管远端梗阻主要因CBAVD或疝气修补手术时损伤。4)射精管梗阻: 射精管梗阻在梗阻性无精子症中占1-3%,主要原因有囊肿性和炎症性两种。囊性通常是先天性的(米勒管或尿道生殖窦囊肿、射精管囊肿),米勒管囊肿时射精管由于被囊肿压迫而向侧面移位,尿道生殖窦囊肿与一侧或双侧的射精管相通,先天性或获得性射精管完全梗阻常伴精液量少、果糖缺乏和PH酸性,精囊通常有胀大(前后径大于15毫米)。5)精道远端功能性梗阻 这可能是局部神经性因素所致,由于输精管平滑肌无力或射精管的高张力,这些异常与尿流动力异常相关。尽管在青少年糖尿病或多囊肾患者中观察到这些现象,但目前尚无病理依据,精子分析结果为无精子、弱精子、严重少弱精子。3、诊断措施1)精液分析 至少2次以上,间隔2-3个月,按WHO标准作精液检测。无精子症是指精液液化后标本在离心(600rpm,15M)后将小滴置400倍镜下仔细查找多个涂片没有发现精子。 精液量小于1.5毫升、PH酸性、果糖低者首先考虑射精管梗阻或CBAVD。当精液量少时,还应作射精后尿液检查,以排除逆行射精。精液涂片中找不到精子或非成熟生精细胞,考虑精道的近端或远端的完全性梗阻。2)病史 病史问卷需采用不育男性调查建议,包括询问下列病史: 血精 射精后疼痛 既往或现在的尿道炎、前列腺炎 尿路梗阻或刺激症状 既往阴囊增大、疼痛、手术 既往腹股沟血肿、外伤 慢性肺部感染3)体检 梗阻性无精子症的体征:A.至少一个睾丸体积大于15毫升以上(伴有生精部分功能衰竭的梗阻性无精子症的睾丸体积较小)B.附睾大而硬C.附睾或输精管结节D.输精管缺如或部分闭锁E.尿道炎体征F.前列腺异常4)性激素水平 血FSH水平可能正常,但不能排除睾丸性无精子症(如生精阻滞),实际上有40%的原发性睾丸功能衰竭患者的血FSH水平正常,抑制素B似乎对正常生精功能有一定的预测价值。5)超声检查 阴囊超声对有些梗阻体征的发现有帮助(如睾丸网扩张、附睾囊肿、输精管缺如),同时能排除睾丸发育不良 对精液量少或怀疑远端梗阻的患者必须经尿道B超检查,B超探头应用高频(7.5兆赫)双切面。精囊扩大(前后径大于15mm)或成圆形,精囊区域无回声提示射精管梗阻(特别当精液量为1.5ml时)。另外一些引起梗阻性无精子症的异常如米勒管囊肿、尿道生殖窦囊肿、射精管囊肿和钙化。经尿道B超下还可抽取精囊液体。 侵袭性诊断如睾丸活检、阴囊探查、远端精道评估可用于怀疑有后天性因素造成精道梗阻的无精子症患者,但探查和复通手术同时进行仍为明智之举。6)睾丸活检 睾丸活检能排除睾丸功能衰竭,当外科复通手术不能进行或失败时可同时作TESE,获取精子冷冻以备下周期ICSI使用7)远端精道评估 评估远端精道时近端精道必须通畅。 有一种技术是将0.5ml10%的美蓝加上盐溶液注入输精管,如果溶液很容易注入,X光造影就没有必要。注入溶液用导尿管将其收回,并计数精子密度和活动力。 可供选择的另一种方法将输精管近端在显微镜下(15倍)半切开,抽出腔内液体和生理盐水混合,置高倍镜下寻找精子,没有精子提示附睾梗阻(睾丸病理正常或轻度改变),如果有精子存在则提示远端梗阻。这些患者应予通输精管或美蓝注射,如注射很通畅则不必造影,如注射困难或不能注入,要怀疑输精管或射精管道梗阻,这两种情况时造影能明确梗阻的性质和位置,最后应将穿刺部位作显微缝合。4、治疗1)睾丸内梗阻 因为这个水平的外科重建是不可能的,常用TESE或细针抽取睾丸精子,获取的精子应立即用于ICSI治疗或冷冻保存,TESE或细针抽吸几乎适合所有梗阻性无精子症。2)附睾梗阻 CBAVD常用显微外科附睾精子抽吸术(MESA)获取精子,获取的精子一般用于ICSI治疗。一般来说,一次MESA获得的精子足够用于多个ICSI周期。由获得性后天性附睾梗阻引起的无精子症可行显微外科端端或端侧附睾输精管吻合术。 外科重建可以是单侧或双侧,一般来说,双侧重建的通畅率和怀孕率较高。在外科手术之前,检查附睾下游是否通畅是非常必要的,手术后的随访时间为3-18个月。同时在所有显微外科手术之前和对所有不能重建手术患者,应抽吸附睾精子冷冻保存用于ICSI治疗(重建失败后)。 显微外科复通率在60-87%,累计怀孕率在10-43%。复通成功率受术前情况和术中发现有关,伴发睾丸病理异常,附睾小管液中未见精子、附睾广泛纤维化等患者的复通成功率较低。 在附睾的不同解剖水平发现活的或是死的精子似乎与复通率无关,但附睾头部和体部可移动的附睾复通率和怀孕率明显下降。在自然周期中精子必须通过部分附睾成熟后才能与卵子结合受精。伴有B超精囊或前列腺异常者结果较差。 从出生率来看,因输精管结扎引起的附睾梗阻优于附睾输精管吻合,成功率较高,比MESA作ICSI更经济。3)近端输精管梗阻 输精管切除后的近端梗阻需要显微外科输精管切除复通,输精管输精管吻合术只能用于少数患者,当术中的输精管液中未查到精子即可证实继发附睾梗阻的存在,特别当近端输精管液中有牙膏样“toothpaste”粘稠液出现时,应行输精管附睾吻合术。4)远端输精管梗阻 儿童时期行疝气或睾丸下降固定手术损伤导致双侧输精管大范围缺失一般是不可重建的。这些病例应在近端输精管抽取精子]或TESE、MESA用于ICSI治疗。大范围单侧输精管缺失伴同侧睾丸萎缩可考虑将其与对侧作输精管输精管吻合术或输精管附睾吻合术。在过的十年中将储精囊固定在附睾或近端输精管作为一手术方法,但收效甚微,现在不提倡再使用该手术。5)射精管梗阻 射精管梗阻的治疗因病因而定,大范围的炎症梗阻、一侧或双侧的射精管于中轴线前列腺囊肿相通,应行经尿道射精管切除术(TURED),切除术可能会切除部分精埠,有些中轴线前列腺囊肿应予囊肿切开或去顶,TURS可能使这过程更安全。如果同时还是诊断过程,注射美蓝有利分辨出口。TURED的并发症包括由于膀胱颈部损伤引起的逆行射精,尿液返流至精囊、输精管(引起精子活动力下降、精液酸性PH、附睾炎)。选择TURED还是TESE、MESA、近端输精管精子抽吸、精囊精子抽吸或直接B超引导穿刺囊肿精子抽吸尚未定论。5、结论1)血内分泌和睾丸体积正常的无精子症或严重少精子症应考虑精道的梗阻2)外科重建的结果取决于梗阻的原因和位置、外科医师的专业水平,常规的手术有输精管输精管吻合术、输精管附睾吻合术和TURED术。3)科取精术有MESA、TESE和睾丸细针穿刺精子抽吸术(TEFNA),这些方法获取的组织应予冷冻保存。6、推荐方案1)附睾性梗阻引起的无精子症作阴囊探查同时用MESA方法,获取精子作冷冻保存,并同时作显微外科精道重建。2)轴线前列腺囊肿所致的射精管梗阻应行T经尿道射精管口切开术(TUEED)治疗。精索静脉曲张1、简介 精索静脉曲张是一种常见的影响男科的疾病:伴同侧睾丸生长发育障碍、疼痛和不适的感觉、并可引起不育2、分类 下面是对临床有实践价值的精索静脉曲张的分类方法。1)亚临床型:休息或Valsaval动作后没有摸到或看到精索静脉曲张,但多普勒检测到精索静脉血有返流。2)1级:只有在Valsaval动作后触及精索静脉曲张,而其他时间不能扪及静脉。3)2级:休息时能摸到,但看不到。4)3级:休息时能摸到和看到。3、诊断 WHO对精索静脉曲张的诊断已有明确的定义,其诊断过程与分类,均需遵循已接受的标准。 精索静脉曲张可由临床检查证实或由超声多谱勒发现,在那些进行逆行或顺行硬化、栓塞治疗的中心,诊断还可以由X-射线证实。4、基础知识1)精索静脉曲张作为一种生理性异常存在于2-22%成人男性,是不育男性的常见病,导致其中25%男性的精液异常,2)2-10%的精索静脉曲张患者有疼痛、不适感,治疗后能减轻症状。目前尚缺乏该类结果的研究报道。但大多数泌尿外科医生接受这种“不适”作为一种确实的症状。3)精索静脉曲张与男性生育力降低的确切关系尚不清楚,但WHO资料明确提示精索静脉曲张与异常精液、睾丸体积减少和雷氏细胞功能降低有关。4)2个前瞻性随机性研究表明接受治疗的精曲青少年与不治疗者相比同侧和对侧睾丸体积增大;一组随访性研究显示有睾丸发育阻滞男孩的睾丸体积测量与精索静脉曲张发展基本一致,治疗后睾丸体积百分比增大。5)一系列研究提示有内分泌改变的精曲患者治疗后可能效果较好6)5个前瞻性随机性关于精索静脉曲张治疗的研究给出矛盾的结果,大部分认为治疗是有效的。一个涉及10个中心的随机性研究,对象为精曲II或III的患者,同时精液参数为中度少精症(5-20X10),对这些患者进行立即治疗比1年后治疗者每周期怀孕率明显提高。但另有5个研究表明结果并无改善。7)一个前瞻性随机性关于亚临床型精索静脉曲张治疗研究显示治疗后怀孕率并无改善。8)WHO一组大样本不育研究显示双方都存在降低生育因素的夫妇要比普通人群中发病率要高,这也提示像精索静脉曲张一样的次要因素只有在女方也同时有生育力降低时才表现出来。5、治疗 有几种治疗方式可选择(见表6),干预的方法主要根据治疗医师的经验。虽然腹腔镜下精索静脉结扎术是可行的,但治疗费用较昂贵。 表6:精索静脉曲张不同治疗方法的复发率和并发症 治疗复发率/持续率 并发症顺行硬化疗法 9% 并发症0.3-2.2%,睾丸萎缩 附睾炎,阴囊血肿,左侧红斑逆行硬化疗法 9.8% 造影剂的副反应,侧腹痛,血管穿孔 持续性血栓性静脉炎逆行栓塞疗法 3.8-10% 血栓性静脉炎所致的疼痛,出血,血肿 感染,静脉穿孔,阴囊水肿,放射线并发症 造影剂的副反应,栓塞剂的移位和误置 后腹膜血肿、纤维化、输尿管梗阻开放手术阴囊切口 睾丸萎缩,动脉损伤伴有血流阻断睾丸坏疽风险腹股沟切口 13.3% 遗漏睾丸静脉分支可能高位结扎 29% 5-10%阴囊水肿发病率显微外科 0.8~4% 术后阴囊水肿、动脉损伤、阴囊血肿腹腔镜 3-7% 睾丸动脉和淋巴管的损伤,肠管、血管 和神经,肺栓塞,腹膜炎,出血 右肩术后疼痛(气腹导致横膈紧张) 阴囊积气,创口感染6、结论 当前的资料支持以下的假说:精索静脉曲张会导致某些患者从青春期开始睾丸功能进行性损害,生育力降低,但是,只有在其配偶的生育力也下降的情况下,这种损害才会显现出来。 尽管对青少年精索静脉曲张进行治疗可能有效,但有很明显的过度治疗风险,正在研究的资料将在这方面提供更详细的信息。 随机研究和对照资料分析研究显示精索静脉结扎术没有明显提高怀孕率7、重点推荐 系列临床检查提示出现进行性睾丸功能衰竭的青少年精索静脉曲张应治疗 没有证据显示对没有同侧睾丸萎缩和内分泌异常的青少年进行精索静脉曲张治疗有任何益处,这种情况一般不推荐治疗除非临床试验需要。 临床随机资料分析研究表明成人精索静脉曲张结扎对生育没有改善,一般对不育患者不进行精索静脉结扎术,除非对该患者的一些不确定治疗好处进行充分讨论。 性腺机能低下1、简介 男性性腺功能低下通常存在雄激素缺乏的症状.在有些低促性腺激素性腺功能低下的病例,引起的不育是可治疗的[1]。 表7:男性性腺功能低下类型,改自Nieschlaget al 下丘脑-垂体源性性腺功能低下(继发性性腺功能低下) 特发性促性腺激素性腺功能低下(包括Kallmann‘s综合症) 青春期发育迟缓 高泌乳素血症 药物/代谢合成类固醇 高促性腺激素性腺功能低下(=睾丸功能不足) 无睾症 先天性因素(睾丸发育不良) 后天因素(睾丸外伤、扭转、肿瘤、外科手术) 下降不良睾丸 克氏征 其他染色体改变 生精细胞不发育 完全性和局灶生精细胞不发育(SCOS)(先天或后天:隐睾、射线、细胞毒药物) 生精阻滞 炎症后(睾丸炎) 外源性因素(药物、毒物、射线、热) 系统性疾病(肝硬化、肾衰竭) 睾丸肿瘤 精索精脉曲张 损伤精索血管的外科手术 特发性 靶器官雄激素抵抗 睾丸女性化 Reifenstein‘s综合症2、低促性腺激素性腺功能低下 原发性低促性腺激素性腺功能低下由下丘脑或垂体疾病引起。激素调节障碍容易检测[3]。内分泌缺乏导致生精功能缺乏,LH、FSH分泌减少导致睾酮分泌缺乏。 该疾病的治疗可选择HCG,或根据睾丸体积的大小选用HCG加HMG治疗。 如果低促性腺激素性腺功能低下是下丘脑源性,用GnRH脉冲泵治疗1年能有效刺激生精功能。一旦妻子怀孕,病人可改用睾酮替代。 继发性低促性腺激素性腺功能低下可由药物、激素和类固醇合成代谢障碍等引起。3、高促性腺激素性腺功能低下 与高促性腺激素性腺功能低下相关的疾病在年轻人中主要是睾丸损伤和睾丸缺失(如双侧睾丸癌术后)。最近还认识到因IVF/ICSI获取精子而做过度的睾丸活检可能也引起性腺功能低下。克氏征男性伴有自发性性腺功能低下的风险随年龄的增加而增加。 高促性腺激素性腺功能低下可能在老年人、勃起功能障碍的患者中自发出现,或发生在LHRH治疗后、前列腺癌外科去势术后。所有这些疾病对不育男性没有显著临床意义。性腺功能低下还可能与骨质疏松有关。 高促性腺激素性腺功能低下的实验室诊断基于血清睾酮的下降和LH水平的增加。另外也建议做血泌乳素检测。 补充睾酮只适用于睾酮水平一直低于正常水平(〈12nmol/L=300ug/dl〉的患者。临床上可注射、口服或经皮肤给睾酮制剂。最佳的方法是一次给药后血清睾酮的浓度能尽可能维持在生理浓度范围内。4、结论 一般建议原发性或继发性性腺功能低下患者接受睾酮替代疗法。5、推荐方案 低促性腺激素性腺功能低下的患者接受有效的药物治疗有达到怀孕的可能。 隐 睾1、前言 隐睾在男性生殖器先天性异常中发病率最高,占出生婴儿的2-5%,在3个月后自发减少到1-2%。将近20%的未下降睾丸或触摸不到的睾丸可能位于腹腔内。 隐睾的病因是多因素的,内分泌调节异常或和多基因缺失可能是主要原因。一个睾丸的正常下降需要正常的下丘脑-垂体-性腺轴。尽管大多数患睾丸下降不良的男孩在出生后没有表现出内分泌异常,但在怀孕早期内分泌的失调可能影响性腺发育和正常睾丸下降。假如隐睾是睾丸发育不良产生的结果,可能在怀孕早期因环境或基因的影响导致性腺发育的紊乱。睾丸发育不良综合症还能导致睾丸下降不良、生育力降低和恶性肿瘤风险增加。2、隐睾发病率 高加索人种隐睾的发病率比非洲人、美国人高3倍,早产儿隐睾的发病率明显高于足月产儿。英国伦敦一个研究显示:在3000例新生儿中,体重大于2500克的男孩隐睾发生率为2.7%,而在体重小于2500克的早产男孩中隐睾的发生率为21%。3个月后,大部分患儿发生自发性睾丸下降,发病率分别减至0.9%和1.7%。3、睾丸的下降和下降不良 在经“腹腔下降”发育过程中,引带和生殖腹股沟韧带的发育起了重要作用。另外抗米勒氏激素也调节睾丸的经腹腔下降。在老鼠中引带的诱导依靠基因insl3,这个基因表达在雷氏细胞上,它的靶删除导致双侧隐睾伴有游走性睾丸和生殖管道。另外还有一些基因家族如HOX基因、GREAT基因对生殖器官的发育起重要作用,可能与睾丸下降不良有关。4、睾丸下降的激素控制 睾丸下降不良主要有两种激素因素影响:性腺功能低下和雄激素不敏感。另外,妊娠期过高的雌激素环境也可能导致男性生殖器异常的发病率增加。有些杀虫剂和化肥可作为激素调节剂有雌激素样作用(外雌激素)。有雌激素和抗雄激素作用的化学物通过间接或直接毒性影响可能引起尿道下裂、隐睾、精子密度减少、睾丸肿瘤机会增多(动物模型)]。5、下降不良睾丸的病理生理1)生殖细胞的退化 在出生的第一年下降不良睾丸内的生殖细胞退化已经很明显,其退化改变随睾丸位置的不同而不同]。在第二年生殖细胞的数目开始明显减少,大约有10~45%患者睾丸内的生殖细胞完全丧失。所以,对这些患者特别是双侧隐睾者应及早治疗以保护生精功能。外科手术治疗最有效,能直接将睾丸下降至阴囊位置;可考虑用激素如HCG或GnRH激动剂等治疗,特别对睾丸位于阴囊根部的患者。2)与不育的相关性 有隐睾史的男性其精液参数一般不正常,约有2-9%的不育患者有隐睾史。在3岁前行外科手术治疗患者其精液质量较好。但是,有单侧隐睾史男性子代的隐睾发生率(89.7%)与无隐睾史男性子代的隐睾发生率(93.7%)相似;同样,单侧隐睾者的手术年龄、术前睾丸位置和大小似乎对子代不产生影响。在双侧隐睾患者中少精子症占31%,无精子症占42%。在双侧隐睾患者中能做父亲者只占35%-53%。3)生殖细胞肿瘤 隐睾有发生睾丸肿瘤的风险,与睾丸微石症和睾丸原位癌有关。在约5~10%的睾丸癌患者中有隐睾史。生殖细胞肿瘤的风险比普通人群高出3.6~7.4倍,2~6%的隐睾患者将发生睾丸肿瘤。6、不下降睾丸的治疗1)激素治疗 根据对HCG、GnRH的作用和副作用的随机性、对照性的研究报道,其治疗成功率有较大差异。在所有的随机性研究中GnRH、HCG及安慰剂的相关指数分别为21%、19%、4%。根据Pyorala等1958年至1990年出版的33个研究资料分析表明,低位睾丸(阴囊前和阴囊根部)的治疗成功率最高,不能触及的睾丸很少能通过激素治疗而下降。 目前对阴囊根部的患者予每星期注射1次HCG,1-3岁的剂量为1500IU,4-6岁为3000IU,6-15岁为5000IU,治疗12-18个月。对双侧不能触及睾丸的患者需做HCG刺激试验,睾酮水平的上升证实睾丸的存在。抑制素B由睾丸内的支持细胞产生,是检测孩子睾丸功能的良好指标。目前激素治疗较安全,只有极少的副作用,早期副作用包括阴茎的发育、生殖区域疼痛、注射部位疼痛和心理改变。2)外科治疗<
1、计量换算(mg):可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.52、抗炎作用(mg):可的松0.8=氢化可的松1=强的松3.5=强的松龙4=甲强龙5=曲安西龙5=倍他米松25=地塞米松30=氯地米松403、盐皮质激素效应:可的松++ =氢化可的松++ =强的松+ =强的松龙+ =甲强龙-- =曲安西龙-- =倍他米松-- =地塞米松-- =氯地米松--4、药理半衰期(小时):可的松8~12=氢化可的松8~12=强的松12~36=强的松龙12~36=甲强龙12~36=曲安西龙24~48=倍他米松36~54=地塞米松36~545、血浆半衰期(分钟):可的松30=氢化可的松90=强的松60=强的松龙200=甲强龙180=曲安西龙300=倍他米松-100~300=地塞米松100~300
新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 (试行第四版)2019 年 12 月以来,湖北省武汉市陆续发现了多例新型 冠状病毒感染的肺炎患者,随着疫情的蔓延,我国其他地区 及境外也相继发现了此类病例。现已将该病纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施。随着疾病认识的深入和诊疗经验的积累,我们对《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》进行了修订。一、病原学特点新型冠状病毒属于β属的新型冠状病毒,有包膜,颗粒呈圆形或椭圆形,常为多形性,直径 60-140nm。其基因特征与 SARSr-CoV 和 MERSr-CoV 有明显区别。目前研究显示与蝙蝠 SARS 样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达 85%以上。体外分离培养时,2019-nCoV 96 个小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现,而在 Vero E6 和 Huh-7 细胞系中分离培养需约 6 天。对冠状病毒理化特性的认识多来自对 SARS-CoV 和MERS-CoV 的研究。病毒对紫外线和热敏感,56℃ 30 分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒,氯己定不能有效灭活病毒。流行病学特点(一)传染源。目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的肺炎患者。(二)传播途径。经呼吸道飞沫传播是主要的传播途径,亦可通过接触传播。(三)易感人群。人群普遍易感。老年人及有基础疾病者感染后病情较重,儿童及婴幼儿也有发病。三、临床特点(一)临床表现。基于目前的流行病学调查,潜伏期一般为 3-7 天,最长不超过 14 天。以发热、乏力、干咳为主要表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。重型病例多在一周后出现呼吸困难,严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。值得注意的是重型、危重型患者病程中可为中低热,甚至无明显发热。部分患者仅表现为低热、轻微乏力等,无肺炎表现,多在 1 周后恢复。从目前收治的病例情况看,多数患者预后良好,儿童病例症状相对较轻,少数患者病情危重。死亡病例多见于老年人和有慢性基础疾病者。(二)实验室检查。发病早期外周血白细胞总数正常或减低,淋巴细胞计数减少,部分患者出现肝酶、肌酶和肌红蛋白增高。多数患者C 反应蛋白(CRP)和血沉升高,降钙素原正常。严重者 D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。在咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液等标本中可检测 出新型冠状病毒核酸。(三)胸部影像学。早期呈现多发小斑片影及间质改变,以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影,严重者可出现肺实变,胸腔积液少见。四、诊断标准(一)疑似病例。结合下述流行病学史和临床表现综合分析:1.流行病学史(1)发病前 14 天内有武汉地区或其他有本地病例持续传播地区的旅行史或居住史;(2)发病前 14 天内曾接触过来自武汉市或其他有本地病例持续传播地区的发热或有呼吸道症状的患者;(3)有聚集性发病或与新型冠状病毒感染者有流行病学关联。2.临床表现(1)发热;(2)具有上述肺炎影像学特征;(3)发病早期白细胞总数正常或降低,或淋巴细胞计数减少。有流行病学史中的任何一条,符合临床表现中任意 2 条。(二)确诊病例疑似病例,具备以下病原学证据之一者:1.呼吸道标本或血液标本实时荧光 RT-PCR 检测新型冠状病毒核酸阳性;2.呼吸道标本或血液标本病毒基因测序,与已知的新型冠状病毒高度同源。五、临床分型(一)普通型。具有发热、呼吸道等症状,影像学可见肺炎表现。(二)重型。符合下列任何一条:1.呼吸窘迫,RR≥30 次/分;2.静息状态下,指氧饱和度≤93%;3.动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg (1mmHg=0.133kPa)。(三)危重型。符合以下情况之一者:1.出现呼吸衰竭,且需要机械通气;2.出现休克;3.合并其他器官功能衰竭需 ICU 监护治疗。六、鉴别诊断主要与流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人偏肺病毒、SARS 冠状病毒等其他已知病毒性肺炎鉴别,与肺炎支原体、衣原体肺炎及细菌性肺炎等鉴别。 此外,还要与非感染性疾病,如血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等鉴别。七、病例的发现与报告各级各类医疗机构的医务人员发现符合病例定义的疑似病例后,应立即进行隔离治疗,院内专家会诊或主诊医师会诊,仍考虑疑似病例,在 2 小时内进行网络直报,并采集呼吸道或血液标本进行新型冠状病毒核酸检测,同时尽快将疑似病人转运至定点医院。与新型冠状病毒感染的肺炎患者有流行病学关联的,即便常见呼吸道病原检测阳性,也建议及时进行新型冠状病毒病原学检测。疑似病例连续两次呼吸道病原核酸检测阴性(采样时间至少间隔 1 天),方可排除。治疗(一) 根据病情严重程度确定治疗场所。1.疑似及确诊病例应在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗,疑似病例应单人单间隔离治疗,确诊病例可多人收治在同一病室。2.危重型病例应尽早收入 ICU 治疗。(二)一般治疗。1.卧床休息,加强支持治疗,保证充分热量;注意水、电解质平衡,维持内环境稳定;密切监测生命体征、指氧饱和度等。2.根据病情监测血常规、尿常规、CRP、生化指标(肝酶、心肌酶、肾功能等)、凝血功能,必要时行动脉血气分析,复查胸部影像学。3.根据氧饱和度的变化,及时给予有效氧疗措施,包括鼻导管、面罩给氧,必要时经鼻高流量氧疗、无创或有创机械通气等。4.抗病毒治疗:可试用α-干扰素雾化吸入(成人每次500 万 U,加入灭菌注射用水 2ml,每日 2 次);洛匹那韦/利托那韦(200 mg/50 mg,每粒)每次 2 粒,每日二次。5.抗菌药物治疗:避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合使用广谱抗菌药物。加强细菌学监测,有继发细菌感染证据时及时应用抗菌药物。(三)重型、危重型病例的治疗。1.治疗原则:在对症治疗的基础上,积极防治并发症, 治疗基础疾病,预防继发感染,及时进行器官功能支持。2.呼吸支持:无创机械通气 2 小时,病情无改善,或患者不能耐受无创通气、气道分泌物增多、剧烈咳嗽,或血流动力学不稳定,应及时过渡到有创机械通气。有创机械通气采取小潮气量“肺保护性通气策略”,降低呼吸机相关肺损伤。 必要时采取俯卧位通气、肺复张或体外膜肺氧合(ECMO)等。3.循环支持:充分液体复苏的基础上,改善微循环,使用血管活性药物,必要时进行血流动力学监测。4.其他治疗措施可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况,酌情短期内(3~5 天)使用糖皮质激素,建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1~2mg/kg·d;可静脉给予血必净 100mL/日,每日 2 次治疗;可使用肠道微生态调节剂,维持肠道微生态平衡,预防继发细菌感染;有条件情况下可考虑恢复期血浆治疗。患者常存在焦虑恐惧情绪,应加强心理疏导。(四)中医治疗。本病属于中医疫病范畴,病因为感受疫戾之气,各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况,参照下列方案进行辨证论治。1.医学观察期临床表现 1:乏力伴胃肠不适推荐中成药:藿香正气胶囊(丸、水、口服液)临床表现 2:乏力伴发热推荐中成药:金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)、防风通圣丸(颗粒)2.临床治疗期(1)初期:寒湿郁肺临床表现:恶寒发热或无热,干咳,咽干,倦怠乏力,胸闷,脘痞,或呕恶,便溏。舌质淡或淡红,苔白腻,脉濡。推荐处方:苍术 15g、陈皮 10g、厚朴 10g、藿香 10g、草果 6g、生麻黄 6g、羌活 10g、生姜 10g、槟郎 10g(2)中期:疫毒闭肺临床表现:身热不退或往来寒热,咳嗽痰少,或有黄痰, 腹胀便秘。胸闷气促,咳嗽喘憋,动则气喘。舌质红,苔黄腻或黄燥,脉滑数。推荐处方:杏仁 10g、生石膏 30g、瓜蒌 30g、生大黄6g(后下)、生炙麻黄各 6g、葶苈子 10g、桃仁 10g、草果6g、槟郎 10g、苍术 10g推荐中成药:喜炎平注射剂,血必净注射剂(3)重症期:内闭外脱临床表现:呼吸困难、动辄气喘或需要辅助通气,伴神昏,烦躁,汗出肢冷,舌质紫暗,苔厚腻或燥,脉浮大无根。推荐处方:人参 15g、黑顺片 10g(先煎)、山茱萸 15g,送服苏合香丸或安宫牛黄丸推荐中成药:血必净注射液、参附注射液、生脉注射液(4)恢复期:肺脾气虚临床表现:气短、倦怠乏力、纳差呕恶、痞满,大便无力,便溏不爽,舌淡胖,苔白腻。推荐处方:法半夏 9g、陈皮 10g、党参 15g、炙黄芪 30g、茯苓 15g、藿香 10g、砂仁 6g九、解除隔离和出院标准体温恢复正常 3 天以上、呼吸道症状明显好转,连续两次呼吸道病原核酸检测阴性(采样时间间隔至少 1 天),可解除隔离出院或根据病情转至相应科室治疗其他疾病。十、转运原则运送患者应使用专用车辆,并做好运送人员的个人防护和车辆消毒,见《新型冠状病毒感染的肺炎病例转运工作方案》(试行)。十一、医院感染控制严格遵照我委《医疗机构内新型冠状病毒感染预防与控制技术指南(第一版)》、《新型冠状病毒感染的肺炎防护中常见医用防护使用范围指引(试行)》的要求执行。发布于 2020-02-01
胰岛素初始用量估算:(0.3-0.8)×体重(kg),0.4--0.5是分界值 糖尿病患者在开始使用胰岛素治疗时,一律采用短效胰岛素。而且,一定在饮食与运动相对稳定的基础上,依下列方法估算初始用量,而后再依病情监测结果调整。 1、按空腹血糖估算: 每日胰岛素用量(μ)=[空腹血糖(mmol/L)*18-100]*10*体重(公斤)*0.6÷1000÷2 100为血糖正常值(mg/dl); *18为mmol转为mg/dl的系数; x 10换算每升体液中高于正常血糖量; x 0.6是全身体液量为60%; ÷1000是将血糖mg换算为克; ÷2是2克血糖使用1μ胰岛素。 为避免低血糖,实际用其1/2--1/3量。 2、按24小时尿糖估算:病情轻,无糖尿病肾病,肾糖阈正常者,按每2克尿糖给1μ胰岛素。 3、按体重计算:血糖高,病情重,0.5--0.8μ/kg;病情轻,0.4--0.5μ/kg;病情重,应激状态,不应超过1.0μ/kg。 4、按4次尿糖估算:无糖尿病肾病,肾糖阈基本正常,按每餐前尿糖定性"+"多少估算。一般一个"+"需4μ胰岛素。 5、综合估算:体内影响胰岛素作用的因素较多,个体差异较大,上述计算未必符合实际,故应综合病情、血糖与尿糖情况,先给一定的安全量,然后依病情变化逐步调整。 (二)怎样分配胰岛素用量 按上述估算的情况,每日三餐前15--30分钟注射,以早餐前>晚餐前>午餐前的用量来分配。由于早餐前体内拮抗胰岛素的激素分泌较多,故胰岛素用量宜大一些;而一般短效胰岛素作用高峰时间2--4小时,因此午餐前用量最小;多数病人睡前不再用胰岛素,至次日晨再用,故晚餐前又比午餐前要用量大。如睡前还用一次,则晚餐前要减少,而睡前的用量更少,以防夜间低血糖。 (三)怎样调整胰岛素剂量 在初始估算用量观察2--3天后,根据病情、血糖、尿糖来进一步调节用量。 1、据4次尿糖定性调整:只适用于无条件测血糖且肾糖阈正常的病人。依据前3--4天的4次尿糖定性进行调整:早餐前胰岛素用量依据午餐前尿糖,午餐前胰岛素用量依据晚餐前尿糖,晚餐前胰岛素用量依据睡前或次日晨尿(包括当天晨尿)。 2、根据血糖调整:糖尿病人,尤其是I型糖尿病及肾糖阈不正常的病人,应根据三餐前与睡前的血糖值来调整胰岛素用量。 从短效胰岛素变为30R时剂量如何计算?日总剂量不变,将总量的2/3放在早餐前,1/3量放在晚餐前。 我的原则是一般糖尿病患者初始剂量为短效早10u,午6u,晚8u餐前15分皮下注射,然后根据血糖情况加减胰岛素用量,一般每天加减量为2-6u/天,若血糖高很多也可适当超过6u/天,并成预混胰岛素时可以把早餐和午餐的量加到一起减2-6u,作为早餐前皮下注射量,把晚餐和睡前的量加到一起减2-6u,作为晚餐前皮下注射用量.然后再做调整,这是我的经验以供大家参考 糖尿病患者在开始使用胰岛素治疗时,一律采用短效胰岛素。而且,一定在饮食与运动相对稳定的基础上,依下列方法估算初始用量,而后再依病情监测结果调整。 1、按空腹血糖估算: 每日胰岛素用量(μ)=[空腹血糖(mmol/L)*18-100]*10*体重(公斤)*0.6÷1000÷2 100为血糖正常值(mg/dl); *18为mmol转为mg/dl的系数; x10换算每升体液中高于正常血糖量; x0.6是全身体液量为60%; ÷1000是将血糖mg换算为克; ÷2是2克血糖使用1μ胰岛素。 简化公式:每日胰岛素用量(μ)=(FBS克数-0.1)×2~3×体重Kg数 例1 FBS 300mg/dl(0.3克),体重50Kg,计算结果为每日量20~30单位。 为避免低血糖,实际用其1/2--1/3量。 粗略公式: 空腹血糖mmol/L×1.8=日胰岛素量。 空腹血糖mg/dl÷10=日胰岛素量。 2、按24小时尿糖估算:病情轻,无糖尿病肾病,肾糖阈正常者,按每2克尿糖给1μ胰岛素。 3、按体重计算:血糖高,病情重,0.5--0.8μ/kg;病情轻,0.4--0.5μ/kg;病情重,应激状态,不应超过1.0μ/kg。 4、按4次尿糖估算:无糖尿病肾病,肾糖阈基本正常,按每餐前尿糖定性"+"多少估算。一般一个"+"需4μ胰岛素。 5、综合估算:体内影响胰岛素作用的因素较多,个体差异较大,上述计算未必符合实际,故应综合病情、血糖与尿糖情况,先给一定的安全量,然后依病情变化逐步调整。 (二)怎样分配胰岛素用量 按上述估算的情况,每日三餐前15--30分钟注射,以早餐前>晚餐前>午餐前的用量来分配。由于早餐前体内拮抗胰岛素的激素分泌较多,故胰岛素用量宜大一些;而一般短效胰岛素作用高峰时间2--4小时,因此午餐前用量最小;多数病人睡前不再用胰岛素,至次日晨再用,故晚餐前又比午餐前要用量大。如睡前还用一次,则晚餐前要减少,而睡前的用量更少,以防夜间低血糖。 (三)怎样调整胰岛素剂量 在初始估算用量观察2--3天后,根据病情、血糖、尿糖来进一步调节用量。 1、据4次尿糖定性调整:只适用于无条件测血糖且肾糖阈正常的病人。依据前3--4天的4次尿糖定性进行调整:早餐前胰岛素用量依据午餐前尿糖,午餐前胰岛素用量依据晚餐前尿糖,晚餐前胰岛素用量依据睡前或次日晨尿(包括当天晨尿)。 2、根据血糖调整:糖尿病人,尤其是I型糖尿病及肾糖阈不正常的病人,应根据三餐前与睡前的血糖值来调整胰岛素用量。 空腹血糖>7mmol/L后,血糖每增加1mmol/L,追加胰岛素1.4单位;餐后2小时血糖>10mmol/L,血糖每增加2mmol/L,追加胰岛素1单位。尿糖1个“+”增加胰岛素2~4单位。 从短效胰岛素变为30R时剂量计算: 日总剂量不变,将总量的2/3放在早餐前,1/3量放在晚餐前。
前列腺癌早期诊断-筛查,大大提高了局限性前列腺癌的检出率,该方法降低肿瘤特异性死亡率。然而,筛查对非临床意义性前列腺癌的过度诊断,以及过度治疗和治疗副作用,可能严重影响患者的生理心理健康,并且造成医疗资源的极大浪费。这些弊端导致了目前泌尿外科领域各专业组织和公众对前列腺癌筛查的困惑、争议和反对。在2016年美国泌尿外科学会年会(AUA)上,美国前列腺癌专家Scardino教授主持的一场主题为“前列腺癌筛查:过去、现在和未来”的专家讨论,分别体会了三位相关领域的著名学者的见识和主张。Scardino教授开篇简略陈述了前列腺癌筛查的一般情况,引出了当前关于筛查的困惑和争议。前列腺癌多数在50岁发病,50岁开始进行PSA检查或肛诊可以发现早期前列腺癌,ACS、AUA、NCCN推荐大于10年预期寿命的50岁男性,应该每年进行一次筛查(即PSA检查和肛诊),同时被告知筛查的风险和益处。假如非洲裔美国人或家族有前列腺癌病史,筛查应该提前到45岁,哥哥或父亲有前列腺癌病史,筛查应在40岁进行。美国预防服务工作组(USPSTF)2012年建议反对PSA应用于前列腺癌筛查,因为弊大于利。然而,也有泌尿领域学者认为筛查可以降低前列腺癌患者死亡率。大量研究进展表明联合PSA的相关检测可以提高诊断的特异性,更好的服务于临床诊疗。前列腺癌筛查的历史:首先,来自西北大学医学院的Catalona教授探讨了前列腺癌筛查的历史。20世纪60-70年代,多个研究者先后独立认定的具有相同氨基酸序列的蛋白质,被命名为PSA。1987年,PSA被FDA批准为前列腺癌监测指标。1991年,PSA首次被证实可应用于前列腺癌筛查,临床上没有任何症状仅PSA升高的新临床分期(T1c)也随之诞生。随着PSA筛查的进行,美国2011年前列腺死亡率较1992年下降达一半以上,加拿大同期数据提示死亡率下降45%左右。研究者也逐步开展了评估前列腺癌筛查的相关前瞻性随机临床试验。直到2012年,美国预防服务工作组基于相关试验数据,认为PSA筛查弊大于利,将其归类为D级推荐。由于PSA筛查本身特异性及敏感性不高,临床应用中增加了多项附加指标,如%PSA、年龄特异性PSA参考范围、PSA密度及速度、PSA多种形式([-2] proPSA、intactPSA、hK2)。其中,年龄特异性PSA的中位值在30s、40s、50s、60s、70s、80s分别为0.5、0.7、0.9、1.3、1.7、2.1 ng/mL。Catalona教授综述了关于前列腺癌筛查的两项重要研究,ERSPC和PLCO。ERSP研究纳入162388例55-69岁之间男性受试者,在中位随访13年后发现,筛查组前列腺癌死亡率较对照组下降21%,证实了应用PSA筛查前列腺癌为患者带来明显生存获益。而PLCO研究发现筛查组与对照组的前列腺癌死亡率无统计学差异,提示PSA筛查未能使患者获益。但该研究受限于较低及延后的穿刺活检、对照组筛查比例过高(至2016年90%的对照组患者在试验前或接受试验时接受了PSA筛查),还有待进一步研究加以论证。PSA筛查的广泛使用导致前列腺癌流行病学发生改变是不争的事实。数据显示PSA筛查后局限性肿瘤病例明显增加,前列腺癌死亡率显著降低,远处转移性前列腺癌比例更是从1992年的20%降至2009年的4%。PLCO研究结论“弊大于利”曾一度挑战PSA筛查的必要性,但随后研究者逐渐认识到PLCO研究的不准确性报道误导了人们。Catalona教授认为,泌尿外科领域各专业组织正在致力于恢复基于PSA的前列腺癌筛查。前列腺癌筛查现状纽约大学的Loeb助理教授探讨了前列腺癌筛查的现状,并介绍了FDA批准的新的前列腺癌诊断检测方法。目前,前列腺癌筛查尚未形成统一的指南推荐,AUA、EAU、ACS推荐在充分知情同意后可选择进行筛查;USPSTF、加拿大工作组认为基于人群的前列腺癌筛查时机尚不成熟,缺乏临床试验数据支持,不建议进行PSA筛查。基于tPSA的筛查可能导致不必要的穿刺活检,因此出现疼痛、出血、发热及感染等并发症。另外,PSA筛查无法确诊前列腺癌或者将高侵袭性与惰性前列腺癌区别开来,过度诊断和过度治疗造成患者心理及生理上的伤害。但是同时,Loeb助理教授提到“不要把婴儿同洗澡水一起倒掉”,区别于“一刀切”的做法,我们应该将重心转移至开发早期发现临床意义性前列腺癌的新兴肿瘤指标,从而趋利避害。随后,Loeb介绍了几种新的前列腺癌诊断检测方法。目前,新的应用于临床的基于PSA的血液检测有4K score(tPSA、fPSA、intact PSA、Hk2)和Phi(prostate health index, tPSA、fPSA、[-2] proPSA)。与单独PSA检测相比较,基于PSA的联合检测能更好的发现临床意义的前列腺癌。4K score 通过综合分析前述四种PSA相关生物标记,预测具有临床意义或高侵袭性前列腺癌,而不是所有前列腺癌。避免对无需治疗的低级别前列腺癌进行过度穿刺活检。通过4Kscore等检测手段发现潜在影响患者生存期的前列腺癌,从而在充分知情同意后可选择进行前列腺穿刺活检。与此类似,Phi通过联合多种PSA相关检测。Loeb还介绍了ERSPC鹿特丹风险计算APP,通过输入PSA、直肠指诊、活检、Phi等数据,即能输出可检测前列腺癌及临床意义前列腺癌的患病风险。最后,Loeb总结了优化前列腺穿刺活检的解决方案,包括降低活检并发症和提高针对性穿刺比例,后者如通过MRI定位穿刺活检提高临床意义前列腺癌的检出。前列腺癌筛查未来第三位专家是来自英国牛津大学的Hamdy教授,探讨了最新的相关临床试验和PSA筛查的未来发展。首先他介绍了STHLM3研究,这是一项前瞻性、基于人群的诊断性研究,纳入年龄在 50~69 岁未患前列腺癌的的男性。STHLM3 模型检测用于前列腺癌筛查,以 Gleason 评分至少为 7 作为前列腺癌的诊断标准可减少不必要的活检,并向个体化的基于风险的前列腺癌诊断策略迈出重要一步。随后,Hamdy教授综述了前列腺癌的筛查现状:1、PSA筛查在普通人群中可实行。2、随机对照研究表明筛查达到降低前列腺癌死亡率是以过高检出及过度治疗为代价。3、MRI影像学、PSA及其同工型检测、种系和体细胞DNA分析等多种诊断手段持续改进。Hamdy教授介绍了正在负责实施的ProtecT研究,该研究是一项比较筛查与非筛查的随机、前瞻性研究。通过试验筛查出的前列腺癌患者被随机分配接受观察等待、放疗及根治性前列腺癌切除术。值得一提的是,4Kscore被应用于该试验中。试验的结果将于近期公布,这一里程碑式的研究必将改变人们对筛查的观念和态度。展望未来,在优化筛查手段中,Hamdy教授提到不可避免需要回答以下三个疑问:1、是否可以联合靶基因检测、临床数据及血/尿生物标记、影像学等预测有临床意义的前列腺癌发生几率。2、诊断一旦明确,是否可以通过体细胞DNA和其他致命性标记判断前列腺癌致命性。3、如果被定性为致命性前列腺癌,随机对照试验证据、基因多态性分析、精准医疗及外科手术能否给我们带来最佳治疗策略。最后,Scardino教授总结陈述了可行的筛查优化策略:1、PSA升高6-12周后进行重新检测,确定PSA实际水平(降低假阳性率)。2、依据年龄及PSA水平进行风险评定性筛查(降低假阳性率)。3、通过4Kscore、Phi、PCA3检测,增加检测特异性,减少不必要穿刺活检。4、对低危前列腺癌进行积极主动观察监测。前列腺癌筛查的益处显而易见:早期诊断发现肿瘤,发现更多局限性肿瘤,降低初诊时转移性肿瘤的比例。对筛查进行全面有效评估和优化,还有待相关临床试验结果的公布。前列腺癌存在肿瘤异质性,现有的筛查方法难以判断患者预后。另外,需要更多的关注低危前列腺癌的观察监测。未来我国的前列腺癌筛查工作应当继续推进和优化提升。